摘要：2024年1月，《柳叶刀-感染病学》杂志发表题为“Global incidence and mortality of severe fungal disease”（严重真菌病全球发病率和死亡率）的综述。文章指出，全球每年有超过655万人受到真菌病的威胁。真菌病
2024年1月，《柳叶刀-感染病学》杂志发表题为“Global incidence and mortality of severe fungal disease”（严重真菌病全球发病率和死亡率）的综述。文章指出，全球每年有超过655万人受到真菌病的威胁。真菌病的发病率逐年上升，病死率居高不下[1]。除了免疫功能低下人群的患病率增加外，全球社会经济和环境变化导致了真菌感染风险人群的不断增加[2]。
目前已报道的研究显示，环境因素在真菌感染中是属于最重要的危险因素之一。
图1.研究报道与真菌感染相关的因素
临床工作中，通过仔细询问病史，我们也发现环境因素在肺部真菌疾病中具有重要作用。患者接触的环境，也一定程度对我们临床医生诊断肺真菌性疾病有提示作用。例如，影像学考虑隐球菌感染，病史通常询问患者是否养鸽子，接触鸟粪等。
不仅是室外环境，室内微生物群包括与人类和动物相关的微生物，以及来自环境的微生物，如土壤、空气、植物和水相关微生物，其微生物群包括在建筑环境中发现的细菌、真菌、原生动物和病毒群落。
肺曲霉感染的患者，通常考虑患者有无免疫缺陷或免疫抑制的同时，也会更注重患者所生活接触的环境。对于变态反应性支气管肺曲霉菌病（ABPA），我们科室收治了大量来自江浙沪皖等地区的病人，通常在询问病史的过程中，患者的职业，比如农民，在农忙季节后患病；接触的环境，比如居住在潮湿环境，种植花草等，这些都会给我们提供重要的信息。
近期，在Nature Communications发表的一篇文章阐述了真菌类群的全球分布格局，并确定真菌的分布与不同环境因素（如气候、土壤和植被）间的相关性[3]。
图2.最常见真菌类群全球分布的环境变量
注：a.457种真菌分类群的随机森林模型性能；b. 气候、土壤和植被变量类别对每个真菌分类群的随机森林完整模型解释变异性的贡献；c.在所有真菌分类群中，各个环境变量在不同模型中的重要性，显示原始变量重要性和每个分类群的R2加权变量重要性。
在肺真菌病中，环境因素的反复暴露往往会导致疾病治疗效果不佳，或疾病反复复发。对于真菌过敏性疾病尤其是。下面通过我们医院的两个病例说明。
病例1（五年的复发与破局之路）
初诊（第一阶段）：
患者，男，69岁，退休教师。
2020.8月因“反复咳嗽、咳痰6月余”入院，门诊就诊完善过敏体质及哮喘筛查：总IgE>5000kU/L，吸入性过敏源36.90kUA/L，食物性过敏源1.45kUA/L，烟曲霉60.80kUA/L，链格孢5.80kUA/L，霉菌混合17.80kUA/L。2020/8/3 血常规：白细胞11.0×10^9/L，嗜酸性粒细胞% 22.90%，血嗜酸性粒细胞2.52×10^9/L。后入住我科进一步诊治。
既往：有高血压病史20年，口服“拜新同”，有“支气管哮喘”病史20年，间断吸入“舒利迭”治疗，“过敏性鼻炎”20年。
诊断：1.变态反应性支气管肺曲霉病 2.支气管扩张伴感染 3.支气管哮喘，非危重4.高血压 5. 过敏性鼻炎
明确诊断后于2020.8.12对该患者启动治疗，方案为伏立康唑0.2g bid po联合强的松30mg qd po，激素逐渐减量至病情稳定后停药。
该患者启动治疗后症状明显改善，复查胸部CT提示右下肺病灶逐渐吸收好转直至稳定；外周血总IgE、烟曲霉、血嗜酸粒细胞绝对值及百分比均下降，考虑治疗有效。后患者在我院门诊定期随访。
图3. 病例1初诊治疗后随访胸部CT病灶变化
图4.ABPA初诊治疗后随访外周血过敏总IgE、烟曲霉、血嗜酸粒细胞绝对值及百分比变化
第一次复发：
患者2022.12月于国外旅游，野外徒步后，诉再次出现嗽咳痰增多，痰可见棕色块状物，夜间伴有哮鸣音，无受凉劳累等，2022.12.19患者再次于我院就诊，查总IgE 3297.00kU/L，烟曲霉44.10kUA/L，链格孢5.86kUA/L，霉菌混合15.00kUA/L。胸部CT检查：1、右肺下叶炎性病灶，较前片2022.10.9右肺下叶软组织影新出现，考虑支气管粘液栓？ 收治入院后完善检查，结合患者病史、辅助检查及影像学，考虑ABPA复发。
2022.12.21再次予强的松30mg qd po口服联合伏立康唑0.2g bid po治疗，经上述治疗患者咳嗽气急症状明显改善，出院后继续口服强的松抗炎及伏立康唑治疗，后续予强的松逐渐减量至2023年8月停药。
图5. 病例1第一次复发治疗后随访胸部CT病灶变化
图6.病例1第一次复发治疗后随访外周血过敏总IgE、烟曲霉、血嗜酸粒细胞绝对值及百分比的变化
第二次复发：
2024年1月该患者外出旅行接触发霉衣物后开始再次出现咳嗽、咳痰、气促。2024.01.15 我院门诊血常规检验报告：嗜酸性粒细胞百分比11.7%，嗜酸性粒细胞绝对值0.99*10^9/L；过敏总IgE4340.00g/L，烟曲霉54.30kUA/L。考虑ABPA再次复发。
后该患者于2024.1.24再次启动治疗：强的松30mg qd po+伏立康唑 0.2g bid po，后因患者肝损调整为泊沙康唑300mg qd po二线治疗，之后强的松逐渐减量治疗至2024.9.24。
图7.病例1第二次复发治疗后随访复查胸部CT病灶变化
图8.病例1复发再次治疗后随访外周血总IgE、烟曲霉、血嗜酸粒细胞绝对值及百分比的变化
后该患者症状好转，疗程足，予以停药。嘱患者脱离潮湿发霉环境、尽量避免接触花草、公园、外出旅行野外活动等环境。随访至今患者病情稳定。
病例2（一位果农十余年的求医艰辛路）
患者，女，45岁，果农，常年于果林间劳作。
患者于2023年11月因外院多次治疗效果不佳，以“反复咳嗽、咳痰17年，再发1月”于我院就诊，予收治住院诊治，2023.11.10外院胸部CT：两肺多发囊柱状支气管扩张伴感染。患者血嗜酸性粒细胞0.25*10^9/L↑，外周血总IgE 2438.00kU/L↑，烟曲霉sIgE 67.1kUA/L↑，结合既往病史及胸部CT表现，行相关鉴别诊断后，诊断考虑ABPA。
2023.11.18启动治疗：强的松30mg qd po+伊曲康唑0.2g bid po，后逐渐减量至2024.10月停药。
初诊明确及复发：
图9. 病例2患者ABPA初诊治疗及复发再次治疗随访外周血总IgE、烟曲霉sIgE、血嗜酸粒细胞绝对值及百分比的变化趋势图
图10.病例2启动治疗后随访胸部CT病灶变化
第一次复发：
患者第一次疗程结束后再次于果林间劳作，多次接触。2025年1月患者诉乏力，气促，于我院再次就诊，收治入院完善检查，胸部CT提示肺部病灶较前增多，外周血总IgE 4361.00kUA/L↑，烟曲霉27.40kUA/L↑，嗜酸性粒细胞绝对值2.99*10^9/L↑，结合患者入院前反复多次接触果林，考虑患者ABPA复发，鉴于患者既往伊曲康唑联合强的松治疗效果不佳，此次予伏立康唑0.2g bid po联合强的松30mg qd po治疗，反复叮嘱患者避免接触果林，潮湿发霉、如无法避免建议佩戴外科口罩减少吸入接触，患者遵守医嘱指导，规律在我院随访，治疗1月、3月患者肺病病灶明显吸收，症状改善；外周血总IgE、烟曲霉sIgE、血嗜酸粒细胞绝对值及百分比均明显下降，趋于稳定。
图11. 病例2 ABPA复发及治疗后随访胸部CT病灶变化
讨论
肺真菌病的治疗，尤其是真菌过敏性肺病，除了医学药物治疗手段，脱离致病环境也是治疗中最为重要的措施之一。真菌病原体和霉菌一直是环境中影响人类健康的危险因素［4］。环境中的霉菌与多种呼吸道感染有明确的关联，包括常见的鼻窦炎、支气管炎和肺炎、过敏反应等，长期接触霉菌会导致患者症状持续时间更长，这是由于霉菌暴露引起的复杂的免疫反应后果等［5-6］。2024年发表在ERJ杂志上的《ISHAM临床实践指南：变应性支气管肺曲霉病/真菌病的诊断、分类和治疗（修订版）》中指出环境控制的重要性[7]。曲霉菌是一种常见霉菌，存在于各种环境中，其中包括土壤、腐烂的植物、室内环境。既往研究表明，环境暴露于曲霉菌孢子中可导致肺真菌病疾病情加重[8-9]。因此，建议尽可能减少吸入大量曲霉孢子的活动［10］。如果在接触环境不可避免的情况下，应当佩戴外科口罩或N95口罩以最大程度的减少曲霉孢子吸入。
室内环境的微生物随着人类和非人类宿主进入室内空间，同时也通过与室外来源如通风系统和管道的交换进入［11］。因此，在室内环境中，定期清洁和维护供暖、通风和空调系统可以防止霉菌生长［12］，定期使用湿布清洁打扫生活空间可减少孢子积聚和扩散到空气中。确保浴室、厨房和其他易积聚湿气的区域通风良好，及时发现并解决居室漏水问题，避免在室内摆放大量绿植，避免盆土过于潮湿发霉均是防止霉菌生长的措施［13］。
本文报道的两位患者，求医多年，经历了多次的ABPA复发，均考虑与霉变环境接触诱发有关。如何在ABPA疾病诊断明确及规范治疗的同时，避免疾病的反复复发，从而减轻患者的疾病和医疗负担，是患者和医者需共同关注的持久命题，也是有望改善该疾病预后的有力武器。
参考文献
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梁硕
医学博士、主任医师、教授、博士生导师、博士后合作导师。同济大学附属上海市肺科医院呼吸与危重症科行政副主任、内科教研室副主任、呼吸二支部书记。学术任职：国际人与动物真菌学会（ISHAM）会员；国家健康科普专家库成员；中国医师协会呼吸分会青委；上海市医师协会呼吸分会委员；上海市医学会慢病管理委员会委员；上海市预防医学会呼吸预防专委会委员；上海市药学会抗生素委员会委员；上海市医学会呼吸分会感染学组成员；主持国家自然科学基金面上项目、上海市自然科学基金、卫健委临床研究面上项目、教育部博士点专项基金等研究，获得上海市优秀发明奖、医师报第四届中青年呼吸学者精英榜、上海市优秀呼吸医师等称号。研究方向：肺部感染性疾病和呼吸慢病，聚焦肺真菌病的研究。
王玲
医学博士；同济大学附属上海市肺科医院呼吸与危重症医学科，医师；参与多项国家级及省部级科研课题项目，发表多篇肺部感染性疾病相关的文章，对肺部感染性疾病的临床诊治有较深认识。
陈娴秋
同济大学内科学博士，讲师，上海市肺科医院呼吸与危重症医学科副主任医师。国家PCCM专培师资。上海市中西医结合学会呼吸技术诊疗专委会青年委员，中国医药教育协会呼吸病运动康复分会委员。以感染性肺部疾病和间质性肺病为主要研究方向。以第一作者发表SCI论文十余篇，参与多项国自然课题及一项国家重点研发计划课题实施；参与多项多中心临床研究课题实施。
特别感谢梁硕教授给《呼吸界》的投稿！
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责编：Jerry
来源：呼吸界一点号
