摘要：癌症早筛到底能有多大作用，或许就看液体活检能走到哪了。科学家们研究得比较多的循环游离DNA（cfDNA）和循环肿瘤DNA（ctDNA）已经取得了一定的成效，不过由于它们含量有限、半衰期短，对早期癌症的检测效果还不理想。
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癌症早筛到底能有多大作用，或许就看液体活检能走到哪了。科学家们研究得比较多的循环游离DNA（cfDNA）和循环肿瘤DNA（ctDNA）已经取得了一定的成效，不过由于它们含量有限、半衰期短，对早期癌症的检测效果还不理想。
近期，西湖大学高晓飞课题组在《细胞研究》杂志发表论文，研究者们提出人类红细胞DNA残留（rbcDNA）作为癌症早筛标志物的可能。
研究者指出，在癌症进展中，白介素-18（IL-8）的持续上调会影响红细胞DNA特征，基于特定特征检测早期结直肠癌（CRC），敏感性和特异性可达94%和96%，曲线下面积（AUC）高达97%。这种基于rbcDNA的早筛策略在肺癌、胃癌、乳腺癌、甲状腺癌等多个癌种中也有93%敏感性和96%特异性。
此外，根据研究者提出的检测方法，仅需1-2 ml外周血即可完成rbcDNA提取和测序，2000万reads即足以达到分析精度，可以预想基于rbcDNA的早筛在成本和便捷性上也具有很大优势。
虽然我们都知道，成熟红细胞并不具有细胞核，但其内仍然有着残留的DNA。这一现象早在19世纪末就已经被科学家发现，红细胞在脱核后胞内还存在微核（MN）。
微核是一种在细胞分裂过程中错误产生的核外染色质片段，被视为基因组不稳定的标志。在患者中观察到的微核频率增加与癌症、自身免疫性疾病、神经退行性疾病和心血管疾病有关。此外，微核也会导致非整倍体和异常基因表达，可能会驱动癌症的发生。
红细胞的微核可能是自发产生的，也可能来自外部应激诱导。例如有毒物质或辐射，就可能通过诱导造血干细胞和前体DNA损伤积累，造成终末分化红细胞中的损伤。由此猜想，红细胞DNA也可能反应系统性应激或疾病状态，比如癌症。
研究者首先在健康个体中尝试分析rbcDNA的特征。提取1-2 ml外周血即可完成红细胞的纯化和rbcDNA提取。相较基因组DNA，rbcDNA大部分由短片段组成，平均长度4253bp，远大于中位长度167bp的游离DNA。2000万reads的浅层测序足以完成分析，成本相对较低，大人群应用是可能的。
接下来，研究者从236个健康供体和174个CRC患者处提取血液样本进行测序。分析结果显示，结直肠癌患者的rbcDNA具有明显不同的分布特征，健康人群的rbcDNA主要集中于转录活跃区域，而患者则常见转录沉默区域的异常富集或缺失。
研究者利用246个识别到的CRC相关rbcDNA特征训练模型，最终得到了一个基于16个CRC-rbcDNA特征的预测模型，能够以高达97%的AUC分辨CRC患者和健康人，敏感性达94%，特异性达96%。对测试集中I期、II期、III期患者的检出率分别达到89%（8/9）、100%（14/14）、91%（10/11）。
研究者还用这一模型针对CRC的前驱症状高级腺瘤（AA）进行了独立测试。结果显示，对高级别上皮内瘤变敏感性100%（8/8）、早期腺瘤81%（17/21）、绒毛状腺瘤81%（9/11）。模型也能有效地分辨炎性息肉、直肠炎和结肠炎。
研究者用肺癌、胃癌、乳腺癌、甲状腺癌、结直肠癌训练了类似的rbcDNA泛癌模型，AUC达到95%，敏感性87%，特异性98%。还能以72%的准确率识别肿瘤来源。
那么肿瘤相关rbcDNA是如何形成的呢？
研究者在Apcmin/+自发性结肠癌小鼠中进行了实验，发现肿瘤分泌的IL-18等细胞因子可远程影响骨髓造血干细胞，通过转录因子NR4A1诱发DNA损伤和染色体不稳定，驱动了特定rbcDNA特征的形成。这一变化最早可在小鼠10周龄出现，证明其对早期病变的敏感性。这项研究首次揭示了肿瘤相关红细胞DNA残留的特征和来源，并验证了其在肿瘤早筛中的应用潜力。rbcDNA携带肿瘤发生的早期信号，为液体活检提供了全新的发展思路。
参考资料：
[1]Sun, H., Yao, X., Jiao, Y. et al. DNA remnants in red blood cells enable early detection of cancer. Cell Res (2025). https://doi.org/10.1038/s41422-025-01122-7
来源：老钱的科学讲堂