摘要：靶向治疗的崛起标志着肺癌治疗迈入了一个全新的精准医疗时代。近年来，随着精准医疗理念的深入实践，肺癌靶向药物的研究与应用范围已从常见的突变靶点逐步扩展至更为少见的突变靶点。在非小细胞肺癌（NSCLC）领域，针对罕见靶点从检测到治疗取得了不少令人瞩目的进展。值此
ROS1 融合
ROS1 融合突变是继 EGFR、ALK 等 NSCLC 常见靶点之后新发现的靶点，其在 NSCLC 中的发生率较低，仅占约 1%～2%，属于罕见靶点[3]。ROS1 基因重排（基因融合）发生在 ROS 基因外显子 32、34、35、36 或内含子 31、33 或 35 的 5′ 端的断点处。其基因检方法包括：免疫组织化学（IHC）、荧光原位杂交（FISH）、即时荧光定量聚合酶链反应（RT-PCR）、二代测序。FISH 是 ROS1 基因重排检测 「 金标准 」，IHC 检测用于初筛 ROS1 基因重排，二代测序或 RT-PCR 检测推荐用于和其他基因（如 EGFR、ALK 等）一起检测[1]根据 2024 版 CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南推荐意见，ROS1 融合基因阳性的患者推荐选择小分子靶向药物克唑替尼、恩曲替尼或瑞普替尼治疗[2]。瑞普替尼和安奈克替尼为今年国内新上市 ROS1 靶向药物，加之已上市的克唑替尼和恩曲替尼，ROS1 融合 NSCLC 患者的治疗已迈入全新 「四足鼎立」 时代。2024 年 5 月瑞普替尼获得国家药品监督管理局（NMPA）批准在国内上市，用于治疗 ROS1 阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 成人患者[4]。2024 年 ASCO 公布的一项 1/2 期 TRIDENT-1 研究初治队列（n = 71）的更新结果显示，瑞普替尼初治队列的确认 ORR 为 79%；中位 DOR 为 34.1 个月，中位 PFS 为 35.7 个月，2 年 PFS 率为 63%。9 名基线脑转移的患者颅内确认的 ORR 为 89%[5]。2024 年 4 月安奈克替尼获 NMPA 批准用于 ROS1 阳性局部晚期或转移性 NSCLC 患者的一线治疗[6]。2024 年世界肺癌大会（WCLC）报道的安奈克替尼用于未经 TKI 治疗的 ROS1 阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 最新结果显示，其 ORR 提高至 81.08%，mPFS 提高到 17.25 个月，33 名伴脑转移的患者，ORR 为 72.73%，中位 PFS、DoR 和 OS 分别为 10.09 个月、9.23 个月、28.22 个月[7]。针对 ROS1 融合二线治疗，在 2024 WCLC 大会上公布的一项洛拉替尼用于 ROS1 阳性 NSCLC 经治患者的 II 期研究结果显示，其 ORR 达到 44.6%[8]。MET 基因异常包括 MET 第 14 号外显子跳跃突变、MET 基因扩增、MET 基因点突变（主要是激酶区突变）和 MET 蛋白过表达等。目前国内已有多款 MET 抑制剂获批用于含 MET 第 14 号外显子跳跃突变 NSCLC 患者的靶向治疗，同时针对 MET 基因扩增和 MET 蛋白过表达患者的临床注册研究正在进行中[1]。在 NSCLC 人群中，中国 MET 14 外显子跳跃突变的比例为 0.9% ~ 2.0%，略低于国外人群数据（2% ~ 4%）[9]。MET 第 14 号外显子跳跃突变的检测方法包括 RT-PCR、基于 DNA 或 RNA 水平的二代测序，但相关技术都有可能存在漏检。MET 基因扩增的检测方法目前主要包括 FISH、二代测序。MET 蛋白过表达检测方法为 IHC，但目前尚无统一的判读标准[1]根据 2024 版 CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南推荐意见，MET 第 14 号外显子跳跃突变患者推荐选择小分子靶向药物有 5 款，分别为：赛沃替尼、卡马替尼、谷美替尼、伯瑞替尼、特泊替尼。其中，赛沃替尼是我国首个获批的特异性靶向 MET 酪氨酸激酶的小分子抑制剂，2024 年欧洲肺癌大会（ELCC）公布了一项赛沃替尼 Ⅲb 期确证性研究，显示在 79 例后线治疗患者中，IRC 评估 ORR 为 39.2%，DCR 为 92.4%，中位 DoR 为 11.1 个月。在中位随访时间 11.0 个月时，患者中位 PFS 达 11.0 个月，患者 OS 数据尚不成熟。基于该数据的公布，赛沃替尼是目前唯一 * 有国内 IIIb 期确证性研究数据的 MET 抑制剂[10]卡马替尼是首个被美国食品药品监督管理局（FDA）获批的 MET 抑制剂[9]。GEOMETRY-mono 1 Ⅱ 期研究显示，卡马替尼在 60 例初治患者中盲态独立评审委员会（BIRC）评估的 ORR 为 68.3%，DCR 为 98.3%，中位 PFS 为 12.5 个月；在 100 例 MET ex14 跳突经治患者中，卡马替尼二线治疗的 ORR 为 51.6%，DCR 为 90.3%，二线及后线治疗的 ORR 为 40.6%，DCR 为 78.3%[11]
BRAF 突变
BRAF 基因突变可导致 MAPK/ERK 信号通路异常活化，进而引起细胞异常增殖和分化。BRAF 基因变异突变类型达 40 余种，其中以 BRAF V600 突变最常见，占所有 BRAF 突变类型的 30%～50%，而 BRAF V600 突变又以 BRAF V600E 最为常见（约 90%）[12]。目前可用于 BRAF V600 突变检测的方式主要包括 RT-PCR、二代测序和 IHC。IHC 检测 BRAF V600E 蛋白表达用于初筛，和其他基因（如 EGFR、ALK、ROS1 等）一起检测时，推荐进行二代测序或 RT-PCR 检测[1]。根据 2024 版 CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南推荐意见，BRAF V600E 患者推荐选择小分子靶向药物均为双联方案，分别有：达拉非尼+曲美替尼或恩考芬尼 (Encorafenib) +Binimetinib。恩考芬尼和 Binimetinib 在国内尚未上市，但 2023 年 10 月 FDA 已批准恩考芬尼联合 binimetinib 治疗 BRAF V600E 突变的转移性 NSCLC 成人患者[2]。2024 年 ESMO 报告的 II 期 PHAROS 研究，针对恩考芬尼联合 binimetinib 治疗携带 BRAF V600E 突变的转移性 NSCLC 的疗效与安全性，在额外 18 个月的随访后更新了结果。在中位随访 33.3 个月时，未经治疗患者的中位 PFS 为 30.2 个月（95% CI 15.7，NE），中位 DOR 为 40.0 个月（95% CI 23.1，NE）。未经治疗患者的中位 OS（95% CI）仍为 NE（31.3 个月，NE），先前接受过治疗的患者为 22.7 个月（14.1，32.2）[13]
NTRK 基因融合
NTRK 基因融合是目前发现的明确致癌驱动因素。NTRK 基因重排在 NSCLC 中罕见，发生率为 0.17%～0.70%，其中 NTRK1 重排的发生率为 0.10%～0.12%，NTRK2 重排的发生率为 0.02%，NTRK3 重排的发生率为 0.08%。肺癌中常见 NTRK 融合方式是 NTRK1-TPR 基因融合，并且通常不与 EGFR、ALK、ROS1、KRAS 等其他致癌驱动因子同时存在[1]。NTRK 基因重排检测方法包括 IHC、FISH、RT-PCR 以及基于 RNA 或 DNA 的二代测序 4 种检测方法。IHC 检测 NTRK 融合蛋白表达用于初筛 NTRK 融合临床应用前，FISH 是检测 NTRK 重排的金标准。基于 RNA 的二代测序不受内含子大小或同时涉及多个基因和外显子的融合物存在的影响，也可被认为是检测 NTRK 融合的金标准。二代测序或 RT-PCR 检测推荐用于其他基因（如 EGFR、ROS1、RET 等）一起检测时[1]。根据 2024 版 CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南推荐意见，NTRK 融合突变患者推荐选择恩曲替尼或拉罗替尼[2]。2024 年 WCLC 报道了关于拉罗替尼治疗 NTRK 融合肺癌患者的最新研究结果，该结果基于两项关键的临床试验（NCT02576431 和 NCT02122913），数据截止日期为 2023 年 7 月 20 日。结果发现，IRC 评估的 ORR 为 66%（95% CI 47%，81%），其中 4 例完全缓解（CR），17 例部分缓解（PR），7 例疾病进展（PD），2 例疾病稳定（SD），2 例无法评估。中位 DoR 为 34 个月（95% CI 10，NE）。此外，患者中位 PFS 与中位 OS 分别达到了 22 个月（95% CI 10，NE）与 39 个月（95% CI 17，NE）[14]总结：近年来罕见靶点 NSCLC 的诊疗取得了突破性治疗进展，临床医生和患者的治疗选择愈加丰富。展望未来，我们期待更多的治疗策略和研究成果的公布，以进一步推动肺癌治疗的个体化和精准化。这不仅将有助于提高患者的生活质量和生存时间，同时也将为临床实践带来新的突破，为医生提供更多宝贵的参考数据，共同推动肺癌治疗领域的发展。* 截止查询日期至 2024 年 11 月 25 日 应用关键词: 目前国内已上市的 MET-TKI 化学名 "and"IIIb"and" 中国/China 中国生物医学文献数据库 (CBM),PubMed,Embase, OVID 电子期刊全文数据库 (OVFT) 检索✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考审批编号：CN-148624过期日期：2025-03-05声明：本材料由阿斯利康提供支持，仅供医疗卫生专业人士参考。内容策划：方程项目审核：杨静题图来源：图虫创意
参考文献：
[1]国家病理质控中心, 中华医学会病理学分会, 中华医学会肿瘤学分会肺癌学组, 等. 非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南（2024 版）[J]. 中华病理学杂志,2024,53(10)：981-995.
[2]中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会 (CSCO) 非小细胞肺癌诊疗指南 2024 [M]. 北京: 人民卫生出版社.
[3]Zhou C. Lung cancer molecular epidemiology in China: recent trends. Transl Lung Cancer Res. 2014 Oct;3(5):270-9[4]https://www.nmpa.gov.cn/zhuanti/cxylqx/cxypxx/20240511150145159.html[5]Drilon A, et al. Repotrectinib in tyrosine kinase inhibitor (TKI)-naïve patients (pts) with advanced ROS1fusion-positive (ROS1+)NSCLC in the phase 1/2 TRIDENT-1 trial: Clinical update, treatment beyond progression and subsequent therapies. 2024 ASCO, abstract 8522.[6]https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20240430111907197.html[7]S. Lu, et al. Unecritinib in Patients with ROS1 Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: Updated Results from a Phase II Trial.2024 WCLC. Abstract MA06.04.[8]Yi-Long Wu, et al. A Phase II Study of Lorlatinib in Advanced ROS1+ NSCLC Pre-Treated with Crizotinib and Platinum-Based Chemotherapy. 2024 WCLC, MA06.05.[9]陈军, 李昕, 刘夏, 等. MET 14 外显子跳跃突变 NSCLC 靶向治疗专家共识 [J]. 中国肺癌杂志, 2023, 26 (06): 416-428.[10]Zhang Y, et al. A phase IIIb study of savolitinib in patients with locally advanced or metastatic NSCLC harboring MET exon 14 mutation. 2024 ELCC 1MO.[11]Wolf J, et al. Capmatinib in MET exon 14-mutated non-small-cell lung cancer: final results from the open-label, phase 2 GEOMETRY mono-1 trial. Lancet Oncol. 2024;25(10):1357-1370.[12]Leonetti A , Facchinetti F , Rossi G ,et al. BRAF in non-small cell lung cancer (NSCLC): pickaxing another brick in the wall[J]. Cancer Treat Rev, 2018,66:82-94.[13]Gregory J. Riely, et al. Updated efficacy and safety from the phase II PHAROS study of encorafenib plus binimetinib in patients with BRAF V600E-mutant metastatic NSCLC (mNSCLC) .2024 ESMO, LBA56.[14]J.J. Lin, et al. Updated Efficacy, Safety, and Biomarker Analysis in Patients with TRK Fusion Lung Cancer Treated with Larotrectinib.2024 WCLC. Abstract MA06.12.来源：临床用药
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