摘要：脑转移（BM）在肺癌中频繁发生，尤其在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，是其发病和死亡的重要原因。由于血脑屏障的穿透性差以及脑转移灶与原发肿瘤之间的独特特征，标准治疗的疗效有限。近期，发表于Nature npj Precision Oncology一篇综述探讨
编者按：脑转移（BM）在肺癌中频繁发生，尤其在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，是其发病和死亡的重要原因。由于血脑屏障的穿透性差以及脑转移灶与原发肿瘤之间的独特特征，标准治疗的疗效有限。近期，发表于Nature npj Precision Oncology一篇综述探讨了非小细胞肺癌患者脑转移疾病的免疫微环境、新兴的免疫治疗策略以及有前景的生物标志物。《肿瘤瞭望》对NSCLC脑转移免疫治疗探索进展相关要点进行整理，以飨读者。
非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的脑转移（BM）原发肿瘤之一，尸检研究显示其脑转移发生率高达52%。脑转移严重影响患者预后，确诊后的中位生存期仅3-11个月，生存差异与颅内转移灶数量、治疗反应及原发肿瘤类型密切相关。手术切除、全脑放疗（WBRT）、立体定向放疗（SRS）等传统治疗手段虽为BM标准方案，但疗效受限。化疗药物因血脑屏障（BBB）穿透性差、肿瘤外排泵作用及原发灶与转移灶的基因异质性，难以有效控制病情；且脑转移患者常被排除在临床试验外，导致创新疗法的数据积累不足。
靶向治疗：从驱动突变到耐药挑战
过去二十年，针对EGFR、ALK、KRAS等驱动突变的靶向疗法显著改善了NSCLC脑转移的治疗格局。
EGFR与ALK突变患者：尽管ALK重排仅占NSCLC的4%-7%，但20%以上EGFR/ALK突变患者确诊时已存在脑转移，且5年/3年累积脑转移率分别达52.9%和58.4%。第三代EGFR-TKI奥希替尼单药或联合铂类-培美曲塞，在颅内病灶控制中表现优异，FLAURA2研究显示其可提高颅内完全缓解率并延缓脑膜转移进展；第二代/第三代ALK抑制剂（如阿来替尼、劳拉替尼等）对无症状脑转移患者，甚至可替代局部治疗，直接通过系统用药控制颅内病灶。既往研究表明，接受靶向治疗的患者总生存期（OS）可达17个月，显著优于单纯化疗（p
然而，对于携带不可操作突变的 BM 患者，分子靶向治疗疗效受限。此外，由于癌细胞或肿瘤微环境（TME）中出现的耐药机制，TKI 的疗效可能随着时间的推移而降低。基于此，对于NSCLC发生BM患者的治疗亟需亟需发现有临床价值的生物标志物，探索更优的治疗手段。
脑转移的免疫微环境特征
脑转移（BM）的肿瘤微环境（TME）具有高度特异性免疫抑制特征，癌细胞需要适应并发展与中枢神经系统驻留细胞和免疫浸润的新相互作用，其深刻影响癌细胞存活、免疫逃逸及治疗响应，是当前精准治疗的核心研究方向。
图1.非小细胞肺癌BM基于肿瘤微环境的免疫靶向策略
免疫治疗策略探索进展
01、免疫检查点抑制剂（ICIs）的临床实践
单药疗效有限但潜力明确
PD-L1表达通常可以很好地预测患者IC治疗I的成功率，即使是对于脑转移患者也是如此。无论是否发生脑转移，其评分都与更好的OS相关。
2016年报道了一项最早评估免疫检查点抑制剂（ICI）疗效的临床试验，该试验评估了抗PD-1药物帕博利珠单抗（pembrolizumab）在非小细胞肺癌（NSCLC）患者脑转移（BM）中的疗效，初步证实了ICI的颅内活性。
近期，双盲II期PERLA试验（NCT04581824）比较了抗PD-1药物多司他利单抗（dostarlimab）与帕博利珠单抗在转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效。虽然该研究并未关注这些疗法对中枢神经系统（CNS）病变的疗效，但纳入的脑转移患者的客观缓解率（ORR）为50%，而帕博利珠单抗治疗组为27%。
联合化疗增效
KEYNOTE-189试验表明，帕博利珠单抗联合培美曲塞+铂类化疗，使脑转移患者OS从7.5个月延长至19.2个月，无脑转移患者OS达22.4个月。Atezo-Brain试验中，阿特珠单抗联合卡铂+培美曲塞治疗脑转移患者，颅内无进展生存期（PFS）6.9个月，1年OS率50%，显示化疗与ICIs协同控制颅内病灶。
联合放疗（RT）增效
一项全面的荟萃分析评估了NSCLC患者发生BM后接受免疫联合ChT和RT的临床疗效，结果显示，与单纯标准疗法相比，ICI与ChT或RT相结合可显著改善OS和PFS。来自46项试验的3160名参与者的结果显示，接受免疫疗法的患者的PFS和OS优于未接受过免疫疗法的患者。值得注意的是，针对PD-1、PD-L1和CTLA-4的不同类型ICI之间的有效性没有显著差异。重要的是，接受ICI-SRS联合治疗的患者的预后优于接受WBRT联合治疗的患者。然而，这项荟萃分析还表明，ICI治疗后进行RT可能会增加复发，这与放射诱导的T细胞耗竭可能使免疫疗法无效的证据一致。进行SRS治疗后进行ICI治疗可能更有益，因为它允许循环T细胞在照射后从外周浸润，然后受益于ICI对免疫激活的影响。
CheckMate227（NCT02477826）试验纳入了初治或复发的NSCLC患者，对于没有可操作突变但PD-L1≥1%的患者接受nivolumab联合ipilimumab或ChT治疗后，显著延长了OS和五年颅内PFS。此外，值得一提的是，入选时有BM的患者中只有4%的患者在接受ICI联合治疗后出现新的CNS病变，而接受ChT方案治疗的患者中有20%出现新的BM。
一项II期开放标签临床试验（NCT02978404）结果显示，Nivolumab联合SRS治疗使1年颅内PFS达45.2%，显著高于单药SRS的16%-27%，并将复发率从55-78%降至19.5%。
鉴于ICI联合治疗的令人鼓舞的结果，一项探索新型双特异性抗体卡多利单抗（AK104）治疗包括转移性NSCLC在内的多种实体瘤的临床疗效的COMPASSION-01试验正在进行中。
联合靶向治疗
多项针对KRAS G12C突变NSCLC患者的试验旨在评估靶向治疗联合ICI的效果，包括伴有BM的患者。
SUNRAY-01Ⅲ期临床试验（NCT06119581）将测试帕博利珠单抗联合奥洛莫拉西布的疗效，并根据PD-L1表达水平评估患者的预后。CodeBreaK202（NCT05920356）评估了索托拉西布与帕博利珠单抗联合铂类ChT作为PD-L1阴性患者的一线治疗效果。此外，一项随机双盲3期临床试验（NCT06345729）将评估帕博利珠单抗联合MK-1084治疗PD-L1≥50%的既往未治疗的转移性NSCLC患者。02、新型免疫疗法探索
临床前研究为肺癌脑转移（BM）的潜在治疗靶点和治疗策略提供了宝贵的见解。免疫治疗（ICI）数据表明，与铂类ChT相比，抗PD-1治疗可降低非小细胞肺癌（NSCLC）患者颅内肿瘤进展的频率。
在小鼠模型中，通过抗PD-1疗法初步根除肿瘤后，CD8 +记忆T细胞在再次受到皮下和颅内肿瘤攻击时仍保留了阻止肿瘤生长的能力。这些发现表明，免疫疗法可能对控制颅内肿瘤进展具有持久的效果。HSP47（也称为SERPINH1）被发现在肺癌和乳腺癌患者的脑病变中比在原发性肿瘤中表达上调。CAR-T细胞疗法：靶向B7-H3的CAR-T细胞通过CCL2-CCR 2b轴增强BBB穿透，在临床前模型中显著抑制肿瘤生长；临床前研究表明，靶向 EpCAM 或 CD133的CAR-T细胞可有效抑制肿瘤生长并提高生存率。然而，由于难以穿过 BBB，这些疗法需要局部递送。合成生物学技术：synNotch T 细胞通过识别脑特异性抗原（如 BCAN）激活抗肿瘤程序，精准杀伤转移灶并减少全身毒性，为中枢神经系统靶向治疗提供新思路。综上所述，正在进行的临床试验和研究持续证明了ICI在治疗NSCLC患者BM方面的潜力，并取得了令人鼓舞的成果，尤其是在 PD-L1 表达较高的患者中。ICI 与ChT、放疗RT和靶向治疗的联合应用也可能改善患者的预后。未来改进这些方法的研究至关重要，包括探索新的治疗靶点、测试新型药物的疗效以及识别可用于患者分层的治疗反应生物标志物。
整合精准肿瘤学方法
肺癌BM免疫治疗策略的最新进展正在重塑治疗方法，需要强大的生物标志物来指导治疗决策。虽然PD-L1表达仍然是BM治疗中的关键生物标志物，特别是对于没有可操作突变的NSCLC患者，但其预测价值可能并不总是适用，强调需要新的生物标志物来优化治疗结果。
有研究表明，丝氨酸-苏氨酸激酶STK11/LKB1的突变是PD-1轴抑制剂耐药的关键驱动因素。无论PD-L1状态如何，STK11/LKB1突变都会对ICI疗效产生负面影响，与单纯KRAS突变患者相比，其无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均有所降低。据最近报道，PhenoTIL是一种预测治疗结果的创新方法，通过机器学习分析TME并识别根据治疗对风险水平进行分类的基因和通路，从而预测NSCLC患者的治疗结果。PhenoTIL能够区分低风险和高风险患者，并有可能避免ChT。这种方法可以作为NSCLC患者的个性化生物标志物，但需要进一步验证。NSCLC BM的单细胞RNA测序确定了表达CD39、CD103、CXCL13、PD-1和TIM-3的肿瘤反应性CD8+TIL是ICI反应的潜在生物标志物，突出了转录组分析在指导免疫治疗中的作用。此外，有研究表明，BM血管系统、循环肿瘤DNA（ctDNA）、脑脊液分析等均具有预测免疫疗法反应和疾病进展的潜力。新兴的生物标志物，如免疫和血管特征、计算工具和基于液体活检的方法，可能会显著改善治疗决策，以定制肺癌BM的免疫治疗并影响患者的预后。挑战与未来方向
尽管脑转移治疗取得进展，但患者生存结局仍未显著改善，2015-2020年患者2年生存率仅从9.1%提升至16%。当前面临的核心挑战包括：血脑屏障限制药物递送、免疫抑制性微环境导致的耐药，以及脑转移患者常被排除在临床试验外，未来研究需聚焦以下方向：
突破血脑屏障
开发纳米载体、抗体偶联药物（ADC）等新型递送系统，提高药物颅内浓度（如B7-H3 ADC药物YL201在Ⅰ期试验中显示33%的客观缓解率）。
靶向微环境耐药机制探索
针对TGF-β、PDGFR等通路逆转M2型巨噬细胞极化，或抑制星形胶质细胞STAT3信号，重塑免疫激活微环境。
个体化联合治疗
基于单细胞测序和空间转录组数据，设计“靶向治疗+免疫检查点抑制+立体定向放疗”的协同方案，尤其关注寡转移患者的局部-系统联合干预。
早期筛查与预防
通过ctDNA甲基化模型预测脑转移风险，对高危患者实施预防性靶向治疗或低剂量放疗，延缓转移发生。
总结
免疫治疗策略的快速发展显著改变了非小细胞肺癌脑转移的治疗格局。尽管生存和缓解率有所改善，脑转移的免疫抑制微环境、血脑屏障障碍及耐药机制仍需深入研究以优化治疗方案。新型药物（如双特异性抗体、CAR-T 细胞疗法）和靶向肿瘤微环境的联合策略展现出前景，但需设计针对性的临床前研究和临床试验以评估中枢神经系统转移的治疗反应。未来应致力于识别可靠的预测生物标志物，结合液体活检和多组学技术实现精准分层治疗，最终通过个体化方案改善患者预后。
文章来源：Eunice, Paisana,Rita, Cascão,Magda, Alvoeiro et al. Immunotherapy in lung cancer brain metastases.[J] .NPJ Precis Oncol, 2025, 9: 0.
来源：肿瘤瞭望
