摘要：近年来，结直肠癌肝转移(CRLM)的治疗手段日益更新，初始可切除CRLM患者手术联合辅助化疗可以达到根治的目的，增加患者无病生存率和总生存率。对于初始不可切除CRLM患者，则需要进行包括化疗联合靶向药物的综合治疗，使肿瘤缩小、降期，转化为可切除肝转移灶。目前，

摘要

近年来，结直肠癌肝转移(CRLM)的治疗手段日益更新，初始可切除CRLM患者手术联合辅助化疗可以达到根治的目的，增加患者无病生存率和总生存率。对于初始不可切除CRLM患者，则需要进行包括化疗联合靶向药物的综合治疗，使肿瘤缩小、降期，转化为可切除肝转移灶。目前，CRLM的规范性、个体化治疗还处于不断探索阶段，尚缺乏有效的循证医学证据支持CRLM的临床精准化治疗。对于每例CRLM患者都需要经过多学科团队讨论，制定个体化的综合治疗方案。

结直肠癌(Colorectal cancer，CRC)是我国常见的消化道恶性肿瘤之一，肝脏是其最常见且主要的远处转移脏器，超过50%的结直肠癌患者最终会发展为肝脏转移(Liver metastases，LM)，并且超过50%的结直肠癌患者主要死亡原因是由于肝脏等远处转移 [ 1 , 2 ]。过去很长一段时间里外科医师对结直肠癌肝转移(Colorectal liver metastasis，CRLM)追求是R0切除，随着对CRLM认识不断加深，现在已转变为若无法达到R0切除，则追求使CRLM患者达到无疾病证据(No evidence of disease，NED)状态。

研究表明，CRLM患者在原发灶和转移灶均根治性手术切除后5年生存率可达到50%，但是令人可惜的是70%左右的CRLM患者初始时肝转移灶即为不可切除 [ 2 ]。近年来，随着治疗理念的更新和外科技术的不断提高以及多学科团队(Multidisciplinary team，MDT)综合治疗的广泛应用，CRLM患者的治疗越来越规范化、精准化，总体生存率和生活质量得到明显提高 [ 3 ]。本文将结合笔者团队诊治经验，归纳总结近年来国内外CRLM现状，并对CRLM外科治疗策略并进行阐述。

1 初始可切除结直肠癌肝转移手术治疗

目前，对于初始可切除CRLM患者原发灶和肝转移灶根治性手术切除是最佳的治疗手段，总体预后相对较好。CRLM手术适应证主要包括：(1)结直肠癌原发灶能够遵循完整结肠系膜切除(Complete mesocolic excision，CME)和全直肠系膜切除(Total mesorectal excision，TME)原则进行根治性手术切除；(2)在保留足够肝脏剩余容积(剩余肝脏容积≥40%)前提下，肝转移灶可达到R0切除；(3)患者全身情况尚可，没有不可切除的肝外其他转移性病变。此外，随着放化疗方案、临床影像学分期、肿瘤分子生物学特征等方面的发展，越来越多的专家共识将肝转移灶切缘小于1 cm、可切除的转移性肝门淋巴结、肝外可切除的脏器转移灶等也纳入手术适应证范畴 [ 4 ]。

1.1 同期切除或分期切除

对于同时性可切除CRLM患者，目前常规的手术治疗方式主要包括2种：原发灶和转移灶同期手术切除与分期手术切除。传统观点认为分期手术围手术期风险相对较低，患者胃肠道和肝功能恢复较快，二次手术间隔时间有利于发现更多的隐匿性的肝脏转移灶，在化疗过程中可观察原发灶或肝转移灶对化疗及靶向药物的敏感性，以便及时调整化疗方案。但若患者对化疗不敏感，可能会加重原发灶和转移灶的症状，甚至使患者失去手术机会。随着影像学、肿瘤学、麻醉学、肝脏外科手术技术的进步，CRLM患者同期手术的安全性和有效性得到了明显提高，从而避免因分期手术间隔时间内肝转移灶进一步发展而失去手术机会或者原发灶进一步进展导致穿孔、梗阻的风险 [ 5 ]。

有文献显示，随着放疗化疗、围手术期管理等综合精准化治疗方式的进步，CRLM同期切除患者的术后吻合口漏、肝功能损伤、伤口感染等并发症发生率与分期手术无明显差异，同时患者无病生存率和总生存率差异也无统计学意义，但同期手术切除的患者术后总住院时间更短，这在一定程度上减少了患者家庭的经济负担和心理压力 [ 6 ]。需要强调的是，无论是同期手术切除还是分期手术切除，CRLM患者均需考虑肝转移灶切缘问题。以往肝转移灶手术标准方式为解剖性肝切除，缺点在于切除的正常肝组织较多不利于患者肝功能的恢复；同时术后若肝内再次发生转移，也不利于再次手术治疗 [ 7 ]。

随着对CRLM认识的不断加深，由解剖性肝转移灶切除转变为保留肝实质的肝转移灶切除(Parenchymal sparing hepatectomy，PSH)，即保证肝肿瘤切缘>1 mm的情况下尽可能在手术过程中保留正常的肝组织。PSH手术的优势在于手术过程中保留了更多的肝实质，减轻患者围手术期的炎症和免疫反应，有利于患者术后肝功能的恢复，同时为可能的再次肝脏转移灶手术切除保留了更多的组织 [ 8 ]。

笔者中心前期回顾分析92例严重并发症且年龄

1.2 原发灶优先或肝脏优先

CRLM分期切除分为2类：(1)原发灶优先原则，即先切除原发灶，再切除转移灶；(2)肝脏优先原则，即先切除肝脏转移灶，再切除原发灶灶。"原发灶优先"策略的优势在于有效避免结直肠肿瘤导致的梗阻、出血、穿孔等症状或进一步导致病情加重甚至出现感染性休克等并发症的可能，但有些CRLM患者在原发灶手术切除后可能会出现肝转移灶进一步进展，甚至转变为不可切除肝转移，从而失去了根治性手术切除机会 [ 9 ]。针对"原发灶优先"策略可能出现的弊端，近年来有学者提出了"肝脏优先"策略，其优势在于术中失血量、手术并发症和围手术期病死率较少，并且降低了肝转移灶进展和化疗相关肝脏损伤的风险 [ 10 ]。笔者团队前期通过回顾性分析CRLM分期手术患者资料发现，相对于"原发灶优先"的患者，"肝脏优先"的CRLM患者在围手术期内伤口感染、肝功能衰竭等并发症发生率相对较低；虽然二者术后再次发生肝转移的风险差异无统计学意义，但是"肝脏优先"患者再次发生肝转移的比例相对较低，需要进一步扩大样本量和增加随访时间。需要强调的是，如果原发灶肿瘤出现梗阻、穿孔、出血等需要急诊手术来控制病情时，应该优先处理原发灶，可以采用放置肠梗阻支架或者原发灶切除或者近端结肠造口等方式。

2 初始可切除结直肠癌肝转移新辅助治疗

初始可切除CRLM患者需进行手术切除、化疗等综合性治疗，但关于手术切除和全身化疗顺序，目前国内外尚未达成统一意见。一种策略是先直接手术切除，术后再进行全身辅助化疗；另一种策略是先行术前全身化疗(新辅助化疗)，然后再进行手术切除，之后给予术后全身辅助化疗 [ 11 ]。目前，Xelox联合靶向药物(卡培他滨联合奥沙利铂)或者mFolfox联合靶向药物(5-Fu联合奥沙利铂)是新辅助化疗的常规模式，其优势在于：(1)通过全身化疗使原发灶和转移灶缩小，降低临床分期；(2)阻止肝、肺等微小转移，进而达到降低肿瘤早期复发率的目的；(3)可以通过新辅助化疗来筛选结直肠肿瘤生物学特性，检验化疗方案是否有效，为将来术后综合性治疗提供可靠依据；(4)避免患者增加不必要的手术创伤和经济负担。虽然，目前许多研究已经初步证明了新辅助化疗可以有效延长CRLM患者无进展生存率(Progression free survival rate，PFS)，但是总生存期与未进行新辅助化疗的CRLM患者相比差异无统计学意义 [ 12 ]。

此外，新辅助化疗在临床上也存在潜在缺点：奥沙利铂和伊立替康等化疗药物诱导的肝功能损伤，其中奥沙利铂主要引起肝窦损伤，而伊立替康主要引起脂肪性肝炎，这在一定程度上增加了患者手术相关并发症和围手术死亡风险 [ 13 ]。因此，在临床上需要对可切除CRLM患者进行风险分层，寻找在新辅助化疗中可以真正获益的CRLM患者。笔者团队通过回顾性分析92例可切除CRLM患者临床资料，其中35例患者行新辅助化疗，结果表明CRLM患者存在以下4个任何一个高危因素(肝转移灶数目>3个；肝脏转移灶最大径>5 cm；原发肿瘤T分期>T 3；癌胚抗原水平>200 ng/mL)，新辅助化疗后再手术的患者3年无病生存率较直接手术患者有所提高，但是两组3年总生存率差异无统计学意义。而无以上任何危险因素的患者，新辅助化疗和直接手术患者3年无病生存率和总生存率差异无统计学意义；而在肝功能恢复方面，新辅助化疗的患者恢复时间较直接手术患者相对延长。因此，笔者认为对于可切除CRLM患者术前应积极评估是否存在复发风险来决定是否需要新辅助化疗，同时需要完善基因检测选择适合的靶向药物。

对于总体预后相对良好的CRLM患者(肝转移灶数目

3 初始不可切除结直肠癌肝转移综合治疗

3.1 全身治疗

绝大多数CRLM患者在确诊时并不符合根治性手术条件，需要进行全身化疗等综合治疗方式，这些患者称为初始不可切除CRLM。经过系统的、个体化的综合治疗后CRLM患者肿瘤负荷降低、转移灶缩小，变成为可切除性病灶，称为转化治疗，其术后5年生存率与初始可切除的CRLM患者相仿 [ 14 ]。随着医学技术的不断发展，近年来CRLM转化成功率较以往取得了明显提高。目前认为5-氟尿嘧啶(或卡培他滨)联合奥沙利铂或伊立替康的全身化疗方案具有较高的转化手术切除率，可作为基础的抗肿瘤药物。对于 KRAS野生型CRLM患者，在化疗基础上联合使用西妥昔单抗(Cetuximab)能够提高转化的有效率，进而提高R0手术切除率 [ 15 ]。KRAS突变型患者，包括第2外显子的13密码子(G13D)突变，目前临床研究证据不推荐使用西妥昔单抗，可考虑联合贝伐珠单抗(Bevacizumab)，能在一定程度上提高转化治疗的有效率和手术切除率。BRAF V600 E 基因突变CRLM患者，可以使用达拉非尼联合曲美替尼新型的小分子抑制剂进行治疗。对于微卫星高度不稳定/错配修复缺陷(Microsatellite instability-high/Dedicient mismatch repair, MSI-H/dMMR)患者可以使用PD-1抗体和(或)CTLA-4抗体免疫治疗。对于上述化疗及靶向药物治疗后肿瘤进展可选用呋喹替尼或者瑞戈非尼等小分子靶向药物进行综合性治疗。然而，并不是所有的CRLM患者都能在靶向治疗或者免疫治疗中获得显著疗效，这与结直肠癌的遗传特征、病理类型以及肠道肿瘤部位等多个因素密切相关。二代测序(NGS)检测肿瘤突变负荷(Tumor mutation burden，TMB)、DNA聚合酶epsilon和delta 1(POLE/POLD1)、神经营养因子受体酪氨酸激酶融合基因等，均可作为潜在的预测靶向药物治疗疗效的生物标记物 [ 16 , 17 ]。还有部分CRLM患者肝转移灶始终无法达到根治性切除或者NED状态，这类患者可以采用全身化疗联合肝动脉灌注化疗或肝转移灶消融等局部治疗为主的综合治疗，主要目的在于控制肿瘤进一步进展 [ 18 ]。

3.2 局部治疗

由于肝转移灶的血供主要来自肝固有动脉，因此越来越多的研究表明肝动脉灌注化疗和(或)肝动脉化疗栓塞可使肝脏转移灶暴露在较高的化疗药物浓度范围内达到最大程度杀伤肿瘤细胞的目的，同时减少化疗药物对正常肝实质的损害及全身不良反应，进而提高CRLM患者获得R0切除的机会 [ 19 , 20 ]。但是也有学者认为化疗栓塞过程中可能会诱导肿瘤组织周围的低氧微环境，促使新生血管的生成，促进CRLM患者肝内转移灶进一步进展 [ 20 ]。因此，对于肝动脉灌注化疗和(或)肝动脉化疗栓塞国内外尚未达成统一意见。近年来肝转移灶消融治疗越来越受到关注，作为一种局部治疗方式，消融治疗通过大幅度改变病灶温度，使肝转移病灶的肿瘤细胞出现不可逆的温度损伤，破坏细胞膜，达到杀死肿瘤细胞的目的。消融治疗的主要优势在于对正常肝脏损伤较小，可以保留更多的肝实质组织 [ 21 ]。一般认为位于肝脏深部且直径

3.3 转化治疗注意事项

目前，大多数学者认为在CRLM转化治疗期间应进行3～4个疗程后进行多学科团队协作(Multiple disciplinary team, MDT)讨论，若评估治疗反应不明显，应及时更换化疗方案，改为二线或者三线治疗方案 [ 4 ]。如3～4个疗程后上腹部磁共振评估转化治疗有效但依然不可切除，可同样的化疗方案再进行3～4个疗程后进行MDT讨论评估。部分CRLM患者的肝转移灶对于转化治疗非常敏感，转化过程中肿瘤在影像学上往往会消失不见，对于这些患者国内外已有多项报道指出即使术前影像学提示肝脏病灶消失，但是术中仍能探及11%～67%的病灶，且切除后病理提示31%～83%病灶含有活性的肿瘤细胞 [ 22 , 23 ]。

一项关于147例CRLM患者进行回顾性研究发现，对于转化治疗后"消失"的肝转移病灶不进行处理的患者，肝脏局部复发率高达70% [ 24 ]。因此，在转化过程中应控制治疗时间，一般化疗3～4个疗程应进行MDT讨论，全身评估能否行根治性手术切除。手术过程中可以进行肝脏超声定位对这些肝转移灶消失的患者进行检查，提高"消失"病灶的检出率。如果术中仍无法探及这些"消失"病灶，可以对照之前的影像结果，尤其是肝脏磁共振结果，在保证安全的前提上切除可疑区域送病理。有条件患者可以动态监测循环肿瘤DNA评估微小残留病灶评估CRLM的转化率以及手术治疗效果。

4 小结

根治性手术切除是目前CRLM患者的最佳治疗方式，对于初始可切除的CRLM患者直接手术或者新辅助化疗后再手术可以达到根治的目的，提高患者无病生存率和总生存率。对于初始不可切除的CRLM患者，可以先进行全身化疗或联合射频消融等局部治疗手段以达到可切除标准。对于每一例CRLM患者的诊断和治疗都需要结直肠外科、肝脏外科、肿瘤科、放疗科、放射介入科、影像科等相关专业科室的共同参与进行MDT讨论，准确认识肿瘤分期，减少个体医师做出的不完善决策，同时掌握相关手术适应证和时机、采用合理的手术方式，最大程度地提高CRLM患者生活质量和预后。

参考文献【略】

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