金贻婷教授解读权威指南：乳腺癌再添HER2超低表达治疗分类

摘要：近年来，不同靶点的新型抗体偶联药物（ADC）取得许多突破性研究进展，屡屡改写国内外权威指南。其中以T-DXd为代表的HER2 ADC，不断拓展治疗边界和治疗前序；以Dato-DXd为代表TROP2 ADC进一步丰富了HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗选择。在近期

编者按：近年来，不同靶点的新型抗体偶联药物（ADC）取得许多突破性研究进展，屡屡改写国内外权威指南。其中以T-DXd为代表的HER2 ADC，不断拓展治疗边界和治疗前序；以Dato-DXd为代表TROP2 ADC进一步丰富了HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗选择。在近期更新的国内外权威指南中，NCCN、ESMO指南首次将T-DXd治疗扩大至HER2超低表达，并前移至未接受过化疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，而国内指南则增加了Dato-DXd作为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的后线治疗。《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属华山医院金贻婷教授总结循证医学证据，解读权威指南变化，见证ADC进一步改变HER2-晚期乳腺癌治疗格局。

近期，极具“风向标”指示作用的NCCN、ESMO指南已经更新，两个国际权威指南均增加了“HER2超低表达”的理念。能否结合循证医学证据解读这一重要变化？

金贻婷教授：随着T-DXd的DESTINY-Breast系列研究突破，乳腺癌HER2诊疗理念不断更新：

目前，《CBCS&CSOBO指南规范（2025精要版）》《CSCO-BC诊疗指南（2025）》《乳腺癌HER2检测指南（2024）》《NCCN乳腺癌指南（2025.v1）》《ESMO晚期乳腺癌在线指南（v1.2, April 2025）》等国内外权威指南[1-5]，均引入了“HER2超低表达”的诊断和治疗理念。总体上，“HER2超低表达”的定义为：≤10%的浸润癌细胞呈现不完整的、微弱的细胞膜染色（即存在细胞膜染色的 IHC 0）。

需注意的是，NCCN指南和中国乳腺癌HER2检测指南分别将HER2超低表达报告描述为“IHC 0+”和“HER2 IHC 0（存在细胞膜染色）”，而实际上二者的定义是一致的，均符合DB-06研究中HER2超低表达患者的定义。

随着这些权威指南的更新以及T-DXd的临床应用，抗HER2治疗分类更加精细化，未来需要加强临床和病理的合作交流，进一步规范乳腺癌HER2检测和报告，从而发现能够获益于此类治疗的患者。

NCCN、ESMO指南中，关于HR+晚期乳腺癌的治疗推荐发生了较大变化，T-DXd的治疗线序向前拓展。您如何解读这些重要变化？

金贻婷教授：近期更新的NCCN和ESMO指南[3-4]，首次引入了HER2超低表达的治疗推荐，并且将治疗线序拓展至内脏危象或内分泌难治性患者的一线治疗：

在2025年V1版的NCCN指南中：（1）对于内脏危象或内分泌难治性的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，新增T-DXd作为一线治疗的其他推荐方案，并作为二线治疗的优选方案，且两个治疗推荐的人群均由既往的HER2低表达（HER2 IHC 1+或2+/ISH-）扩大至HER2超低表达（HER2 ICH 0+）。

在2025年4月更新的ESMO在线指南中：针对内脏危象的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的T-DXd治疗应用人群，也由既往的HER2低表达扩大至HER2超低表达。

纵览国内外指南共识[1-4,6]来看：首先，对于HER2低表达HR+晚期乳腺癌患者，国内外指南均一致推荐T-DXd作为二线治疗首选方案；但NCCN和ESMO指南进一步将T-DXd的治疗线序前移至内脏危象或内分泌难治性患者的一线治疗（即未接受过晚期化疗的患者）；其次，NCCN和ESMO已经将T-DXd的应用扩大至HER2超低表达的HR+晚期乳腺癌患者。

1.CBCS&CSOBO指南的建议方案由高至低依次为“推荐、考虑、可选”

2.CSCO-BC指南的建议方案由高至低依次为“I级、II级、III级”

3.ABCC指南的建议方案由高至低依次为“优选推荐、推荐、可选”

4.NCCN指南的建议方案包括“优选（preferred）”和“其他推荐方案（other recommended regimen）”

近期NCCN和ESMO指南的更新，主要基于DB-06研究[7]的积极结果：

该研究已经证实：无论是意向性治疗人群（ITT）（HR 0.63），还是HER2低表达（HR 0.62）、HER2超低表达（HR 0.78），T-DXd治疗均可相较于化疗降低疾病进展或死亡风险，中位PFS均超过13个月，ORR也有2~3倍的提升；OS尚未成熟，但已显示获益趋势。

对于内脏危象患者，化疗和T-DXd均为ESMO、NCCN指南推荐方案。临床实践中，化疗常用于此类进展性疾病患者以达到快速控制肿瘤的目的，但化疗的毒副反应大，需考虑患者的治疗耐受性和生活质量。

DB-06研究显示有无肝转移、原发或继发ET耐药、是否接受过（新）辅助化疗等不同亚组的患者均有PFS，尽管尚未知不同亚组患者的ORR差异，但2024年SABCS大会报道一项针对DB-06研究的事后分析[8]显示，在不同内分泌治疗进展时间（TTP）的患者中，均表现出一致的T-DXd治疗获益，尤其在TTP短（

此外，DB-06研究的患者报告结局（PRO）[9]显示，与TPC组相比，T-DXd组患者在治疗期间不仅能够维持QoL（11.3个月 vs 10.5个月；HR 0.93），且躯体功能（HR 0.72）、角色功能（HR 0.75）、情绪功能（HR 0.71）、疼痛（HR 0.51）等均有改善趋势。

因此，基于DB-06研究的PRO与生存、疗效结果，T-DXd相较于化疗在HER2低表达或超低表达的HR+晚期乳腺癌患者中，具有生存和生活质量“双获益”的优势和潜力。在ESMO和NCCN这些国际指南中，未来T-DXd的推荐地位可能会进一步提高；而在CBCS&CSOBO、CSCO-BC、ABCC等中国指南中，随着T-DXd未来国内获批HER2超低表达适应症，这些指南推荐的T-DXd治疗人群也将进一步扩大和前移。

纵观DB-04和DB-06研究，T-DXd都取得了优于化疗的PFS改善。您认为是什么样的药物机制，使得T-DXd在HER2低表达和超低表达患者中均有一致的疗效获益？

金贻婷教授：T-DXd是新一代ADC，其在药物机制方面的改良，已成为后来者竞相模仿的关键，例如药物抗体比（DAR）高且均质性好，膜透性的载药带来的“旁观者效应”等，使得靶标肿瘤细胞及周围肿瘤的载药浓度大大提高，对不同HER2表达水平的肿瘤均展现疗效。

除此以外，也有一些新的药物作用机制。一项发表于Nat Commun的研究[10]揭示了T-DXd在不同HER2表达水平乳腺癌中的作用机制，特别是在HER2低表达和HER2阴性乳腺癌中的作用机制：

T-DXd通过依赖肿瘤微环境中的细胞外蛋白酶（如CTSL）来释放药物载荷，而不是依赖HER2的结合和内化。

此外，T-DXd还通过多种免疫激活机制，如抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）、免疫原性细胞死亡、Toll样受体4（TLR4）和STING通路激活髓系细胞、增强肿瘤抗原向CD8+ T细胞的呈递，同时通过上调CD47来调节免疫反应。

最后，T-DXd与CD47免疫检查点抑制剂的联合应用进一步增强了抗肿瘤效果，并诱导持久的免疫记忆。

在后线治疗中，ESMO、NCCN以及国内的权威指南，均增加了TROP2抗体偶联药物（ADC）Dato-DXd的推荐，您如何看待该治疗方案的应用价值？

金贻婷教授：Dato-DXd是靶向于TROP2的新型ADC。TROP2广泛过表达与乳腺癌，临床应用中无需检测TROP2，覆盖人群更广；且Dato-DXd的DAR经过优化设计，均质性更好，减少了脱靶效应；此外，Dato-DXd也同样具有旁观者效应，增强了肿瘤周围的载药浓度和肿瘤杀伤作用。这些药物机制优势，促使Dato-DXd取得了一系列的突破性进展：

这些权威指南的推荐包括：

在2025年V1版的NCCN指南中：针对不适合T-DXd治疗的HER2 ICH 0,1+或2+/ISH-患者，新增Dato-DXd作为二线治疗的其他推荐。

在2025年CSCO BC诊疗指南中：新增Dato-DXd作为CDK4/6i经治患者的III级推荐。

在近期公布的2024版《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（ABCC）》中：新增Dato-DXd作为CDK4/6i经治患者的可选方案。

Dato-DXd对指南的影响，主要基于III期TROPION-Breast01研究[11]的积极结果：

该研究已证实，针对既往内分泌治疗进展或不适合内分泌治疗（必须至少接受过1种系统性治疗方案）的不可手术切除或转移性HR+/HER2-或低表达（IHC 0，1+或IHC 2+/ISH-）乳腺癌患者：①Dato-DXd可相较于化疗显著延长PFS，疾病进展或死亡风险降低37%（6.9 vs. 4.9个月；HR 0.63，P＜0.0001）；②在对照组有24%的患者交叉接受ADC治疗的情况下，OS显示出一定的获益趋势，统计学方法校准后的HR为0.86；③安全性也表现突出，Dato-DXd组的≥3级TRAEs发生率不到化疗组的一半（20.8% vs 44.7%），且大多数≥3级TRAEs均为个案，发生率为1%左右，例如化疗组≥3级中性粒细胞减少症发生率高达30.8%，而Dato-DXd组仅为1.1%。

中国队列[12]患者也显示了一致的PFS获益，而且在获益幅度上，比全球患者更大，PFS延长一倍，疾病进展或死亡风险降低46%（8.1 vs. 4.2个月，HR 0.54）；Dato-DXd组的ORR也相较化疗组提高了13.5%（36.4% vs 22.9%）；≥3级TRAE的发生率同样仅为化疗组的一半（27.3% vs. 55.6%）。

展望未来，您认为ADC在乳腺癌领域还将如何进一步改变临床实践？

金贻婷教授：在抗HER2治疗领域，T-DXd的治疗线序正在不断拓展，例如2025年CSCO BC诊疗指南在二线治疗的I级推荐中，已经将T-DXd调整至TKI的前面，除了由于进入医保、药物可及性改善以外，也体现了该新型ADC的治疗获益受到广泛肯定；日前，DB-09研究已经宣布达到阳性结果，期待在即将举行的ASCO大会上公布DB-09研究[13]的结果后，能够进一步改变临床实践，树立新的HER2+ ABC一线治疗标准。

此外，HER2 ADC在早期治疗也有望增加新的选择，除了T-DM1用于HER2+ EBC强化辅助治疗（KATHERINE研究）以外，DB-05研究也将探索T-DXd对比T-DM1的强化辅助治疗效果；而DB-11研究将探讨T-DXd用于HER2+ EBC新辅治疗，从而提供“去蒽环”乃至“去化疗”的新辅助治疗方案。

在TROP2 ADC方面，日前III期ASCENT-04/KEYNOTE-D19也宣布获得阳性结果，将在近期的ASCO大会[14]上公布，该研究证实了TROP2 ADC联合PD-1免疫治疗用于PD-L1 CPS≥10的mTNBC患者一线治疗，可相较于免疫联合化疗显著改善PFS。

参考文献

[1]中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CBCS）&中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组（CSOBO）.《乳腺癌诊治指南与规范精要本（2025年版精要本）》.第十六届上海市乳腺癌专业研讨会暨上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会年会

[2]中国临床肿瘤学会（CSCO）指南工作委员会.《CSCO乳腺癌诊疗指南（2025）》.人民卫生出版社,2025年4月.

[3]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®), Breast Cancer, Version 1.2025, January 31, 2025.

[4]ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guideline. https://www.esmo.org/living-guidelines/esmo-metastatic-breast-cancer-living-guideline?utm_source=twitter&utm_medium=social&utm_campaign=ESMO-WW-GL-SocialMediaOrganic-LivingGL-20250418

[5]《乳腺癌HER2检测指南（2024版）》编写组. 乳腺癌HER2检测指南（2024版）. 中华病理学杂志，2024，53(12):1192-1202.

[6]国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会, 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会. 中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2024版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(12): 1079-1106.

[7]Bardia A, Hu X, Dent R, et al. Trastuzumab Deruxtecan after Endocrine Therapy in Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med. 2024;391(22):2110-2122. doi:10.1056/NEJMoa2407086

[8]Bardia A, Hu X, Dent R, et al. Efficacy and safety of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs physician’s choice of chemotherapy (TPC) by pace of disease progression on prior endocrine-based therapy: additional analysis from DESTINY-Breast06. 2024 SABCS. LB1-04.

[9]Hu X, Curigliano G, Yonemori K, et al. LBA22 Effects of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs choice of chemotherapy (TPC) on patient-reported outcomes (PROs) in hormone receptor-positive, HER2-low or HER2-ultralow metastatic breast cancer (mBC): Results from DESTINY-Breast06. Annals of Oncology. 2024;35(S2):S1214-S1215.

[10]Tsao LC, Wang JS, Ma X, et al. Effective extracellular payload release and immunomodulatory interactions govern the therapeutic effect of trastuzumab deruxtecan (T-DXd). Nat Commun. 2025;16(1):3167. Published 2025 Apr 2. doi:10.1038/s41467-025-58266-8

[11]Bardia A, Jhaveri K, Im SA, et al. Datopotamab Deruxtecan Versus Chemotherapy in Previously Treated Inoperable/Metastatic Hormone Receptor-Positive Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Breast Cancer: Primary Results From TROPION-Breast01. J Clin Oncol. 2025;43(3):285-296.

[12]Shusen Wang, et al. Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) vs chemotherapy (CT) in patients (pts) with pre-treated inoperable/metastatic hormone receptor-positive, HER2-negative (HR+/HER2–) breast cancer (BC): Results from TROPION-Breast01 China cohort. ESMO Asia 2024; Abstract 38MO.

[13]Sara Tolaney,et al.Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) + pertuzumab (P) vs taxane + trastuzumab + pertuzumab (THP) for first-line (1L) treatment of patients (pts) with human epidermal growth factor receptor 2–positive (HER2+) advanced/metastatic breast cancer (a/mBC): Interim results from DESTINY-Breast09.ASCO 2025;LBA1008

[14]Sara Tolaney, et al.Sacituzumab govitecan (SG) + pembrolizumab (pembro) vs chemotherapy (chemo) + pembro in previously untreated PD-L1 positive advanced triple-negative breast cancer (TNBC): Primary results from the randomized phase 3 ASCENT-04/KEYNOTE-D19 study..ASCO 2025;LBA109