Nature丨染色质环是动物多细胞化起源的远古密钥

摘要：基因组的三维空间结构调控是近年来分子生物学领域的重要研究方向。在两侧对称动物（如脊椎动物和昆虫）中，大量研究表明染色质环（chromatin loops）在基因表达调控中发挥着核心作用。这种三维结构通过将基因组上相距遥远的调控元件（如增强子）与目标基因的启动子

撰文 | 易

基因组的三维空间结构调控是近年来分子生物学领域的重要研究方向。在两侧对称动物（如脊椎动物和昆虫）中，大量研究表明染色质环（chromatin loops）在基因表达调控中发挥着核心作用。这种三维结构通过将基因组上相距遥远的调控元件（如增强子）与目标基因的启动子拉近，实现了精确的时空特异性基因表达调控。然而，这种复杂的调控机制在进化历程中何时出现、如何演化，一直是进化发育生物学领域悬而未决的科学问题。

近日，巴塞罗那科学研究院Arnau Sebé-Pedrós和Iana V Kim在Nature期刊上发表题为Chromatin loops are an ancestral hallmark of the animal regulatory genome的研究论文，通过比较基因组学分析发现，染色质环这一三维基因组调控机制在栉水母、扁盘动物和刺胞动物等早期分支动物中普遍存在，但在其单细胞近亲中缺失，表明空间基因组调控是伴随动物多细胞化起源的关键进化创新。

作者采用了高分辨率染色质构象捕获技术（Micro-C）对多个代表性物种的基因组三维结构进行系统性分析。实验样本包括非两侧对称动物（栉水母、海绵、扁盘动物和刺胞动物）及其单细胞近亲（鱼孢菌、丝足虫和领鞭毛虫），同时以果蝇和人类数据作为对照。在表观遗传分析方面，整合了ATAC-seq检测染色质可及性，以及ChIP-seq分析组蛋白修饰（如H3K4me3、H3K4me1等），从而全面解析染色质状态与三维结构的关联，

在栉水母（Mnemiopsis leidyi）中，发现了一个令人惊讶的现象：尽管其基因组缺乏典型的A/B区室化特征（两侧对称动物的标志性结构），但却存在大量（4261个）高度有序的染色质环结构。通过整合蛋白质组学和DNA结合特性分析，鉴定出两种栉水母特异的锌指蛋白CTEP1和CTEP2，这些蛋白能够特异性识别富含GC的DNA序列，并在DNA低甲基化状态下介导染色质环的形成。这一发现不仅揭示了染色质环调控的物种特异性机制，也提示DNA甲基化可能在这种古老动物中已经参与三维基因组的动态调控，揭示了染色质环在动物进化中的保守性和多样性。

在扁盘动物（Trichoplax adhaerens）中，观察到了另一种独特的染色质组织模式。这里的染色质环主要表现为“启动子-启动子”相互作用形成的三维枢纽结构。深入分析发现，这些枢纽往往包含多个管家基因的启动子区域，暗示这种结构可能参与基础代谢相关基因的协同调控。相比之下，海绵（Ephydatia muelleri）的基因组呈现出不同的调控策略。虽然研究未检测到典型的染色质环结构，但通过整合ATAC-seq和组蛋白修饰数据，仍鉴定出大量具有增强子特征的远端调控元件。这些元件与目标基因的距离分布特征提示，海绵可能主要依赖线性基因组上的相对位置（而非三维空间上的环化接触）来实现增强子-启动子的通讯。这一发现为理解基因调控机制的进化提供了重要线索，暗示在动物进化早期可能存在从线性调控向三维调控的过渡阶段。

在刺胞动物（Nematostella vectensis）中，检测到数量相对较少（166个）但结构明确的染色质环。这些环部分依赖于cohesin复合体的介导，其锚定区显著富集能够形成G-四链体结构的GTGT重复序列。通过比较基因组学分析，发现这些环锚定区在多个刺胞动物物种中表现出较高的序列保守性，提示它们可能具有重要的调控功能。

这些发现共同描绘了一幅动物三维基因组调控进化的全景图：从单细胞近亲中缺乏典型染色质环，到早期分支动物中出现的多样化三维调控策略，再到两侧对称动物中高度发达的染色质环网络。

综上所述，本研究通过比较分析表明，染色质环是栉水母、扁盘动物和刺胞动物基因组结构中的保守特征。这些由序列决定的远端接触既包括启动子-增强子相互作用，也包括启动子-启动子相互作用。相比之下，在动物的单细胞近亲中不存在染色质环。研究结果表明，空间基因组调控在动物进化早期就已出现，但不同谱系可能通过不同的分子机制实现这一功能。这种进化上的“趋同创新”为理解动物复杂性的起源提供了新的视角，也提示基因组三维结构的演化可能是动物发育程序和细胞类型库多样化的重要驱动力。

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