摘要：近期，《Thoracic Cancer》杂志发表了一例罕见的肺腺癌病例，在接受辅助阿替利珠单抗（Atezolizumab）治疗期间，患者肿瘤细胞发生了组织学转化，从非小细胞肺癌转变为小细胞肺癌（SCLC），并最终导致复发性脑转移[1]。这一发现为我们深入理解免

近期，《Thoracic Cancer》杂志发表了一例罕见的肺腺癌病例，在接受辅助阿替利珠单抗（Atezolizumab）治疗期间，患者肿瘤细胞发生了组织学转化，从非小细胞肺癌转变为小细胞肺癌（SCLC），并最终导致复发性脑转移[1]。这一发现为我们深入理解免疫检查点抑制剂（ICIs）耐药机制提供了新视角，也为临床诊疗策略的优化敲响了警钟，为肺癌患者的治疗路径和监测策略带来了新的启示。

案例详情

患者为 67 岁男性，烟龄 47 年。2022 年 3 月被诊断为原发性肺腺癌（pT1cN2M0 IIIA 期），PD-L1 肿瘤比例评分为 1%-24%，未发现可靶向治疗的驱动癌基因。术后接受 4 个周期的顺铂和长春瑞滨辅助化疗以及 15 个周期的阿替利珠单抗（Atezolizumab）维持治疗。

2023年7月，患者因右侧同向性偏盲和偏瘫入院。磁共振成像（MRI）检查发现其枕叶存在转移性病灶（见图1E）。通过开颅手术切除该脑转移灶后，病理诊断为SCLC，未见腺癌成分（见图1F-H）。同时，计算机体层扫描（CT）显示患者存在多发肝转移（见图1I）。针对肝转移，患者接受了4周期度伐利尤单抗（Durvalumab）联合顺铂和依托泊苷化疗，随后进行度伐利尤单抗（Durvalumab）维持治疗，肿瘤持续消退，截至2024年9月无进展生存期达13个月（见图1J）。

血清标志物的“蛛丝马迹”

✔ 单个标志物的特性与临床应用

✔联合应用策略

图 2. 疾病进程中癌胚抗原（CEA）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）和前胃泌素释放肽（ProGRP）水平的变化

该案例治疗期间，CEA水平在原发肿瘤切除后降低，随着复发性脑转移而升高，但在第二次肿瘤切除后又下降。因此，升高的 CEA 水平似乎源自具有小细胞肺癌转化的复发性肿瘤。既往报告描述了在获得对EGFR - TKIs和ICIs的耐药性后，SCLC 转化复发性肿瘤中血清 CEA 升高[2-4]。SCLC 转化肿瘤可能保留了转化前肿瘤的特征，从而导致肿瘤标志物升高。

该病例在术后接受阿替利珠单抗联合化疗期间，出现具有SCLC组织学特征的转移性脑瘤，表明当接受ICIs治疗的NSCLC患者出现复发时，应考虑进行再次活检，因为存在 SCLC 转化的可能。需要进一步的队列研究来确定针对 SCLC 转化患者的有效的治疗策略。

然而，该案例存在局限性。首先，未对肝转移灶进行活检，因此尚不清楚肝部肿瘤是否为 SCLC。其次，无法就如病例所示，在ICIs治疗后，ICI 联合化疗对混合表型小细胞肺癌（HT SCLC）是否有效得出任何明确结论。

SCLC关键证据：病理与分子特征的“身份转换”

● 组织形态学：小细胞肺癌细胞形态小至中等，胞质稀少，核深染呈“燕麦样”，片状、巢状或条索状排列，Ki-67指数极高（>50%-80%）。

● 免疫组化标记：神经内分泌标志物（Syn、CgA、CD56）阳性，腺癌特异性标志物（TTF-1、Napsin A、CK7/CK20）阴性，Rb蛋白缺失。

● 分子病理学：小细胞肺癌多伴TP53和RB1双缺失，而腺癌常见EGFR、ALK、KRAS等驱动突变。

研究发现与意义

♞ 组织学转化机制 ：非小细胞肺癌（NSCLC）患者在接受免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗后，可能出现转化为小细胞肺癌（SCLC）的情况。本病例特别之处在于，手术标本证实了治疗前后均有转化，显示组织学转化是ICIs耐药的一个机制。非小细胞肺癌到小细胞肺癌是复杂和异质性的，反映了肺癌细胞在基因组、转录组和细胞通讯水平上的多样性和可塑性。非小细胞肺癌到小细胞肺癌是复杂和异质性的，反映了肺癌细胞在基因组、转录组和细胞通讯水平上的多样性和可塑性。

NSCLC 和 SCLC 可能具有共同的干细胞类型，且在转化为 SCLC 的过程中，一些基因改变、通路激活和翻译关系常被报道。LUAD：肺腺癌；LUSC：肺鳞状细胞癌；NSCLC：非小细胞肺癌；SCLC：小细胞肺癌；T-SCLC：转化型小细胞肺癌。

♞ 潜在诱发因素 ：小细胞肺癌与非小细胞肺癌混合成分存在，非小细胞肺癌患者接受 ICIs 治疗时，免疫微环境改变及肿瘤成分竞争关系变化，原本隐藏的小细胞肺癌成分可能因激活生长信号通路等变得活跃并主导，给治疗带来挑战，需监测调整治疗方案。

♞ 监测与诊断 ：非小细胞肺癌患者若在ICIs治疗期间病情快速复发并伴有血清NSE或ProGRP水平升高，应警惕小细胞肺癌转化风险，此时活检尤为重要，以便为后续治疗提供依据。尤其是与小细胞肺癌发病关联较大的大量吸烟史患者，需密切监测。

♞ 治疗策略调整 ：组织学转化后，治疗方案需调整。化疗和放疗可提升对耐药肿瘤的治疗效果，化疗药物能调节免疫反应，增强ICIs作用；放疗可激发全身抗肿瘤免疫，增强ICIs效果。本病例中，术后脑部放疗结合化疗和度伐利尤单抗（Durvalumab），使肝转移瘤缩小，证明了综合治疗的重要性。

启示与展望：重新活检，精准应对！

当非小细胞肺癌患者在接受ICIs治疗期间出现复发时，务必高度警惕小细胞肺癌转化的可能性，并及时进行重新活检。未来，我们期待更多队列研究的开展，以进一步探索针对小细胞肺癌转化患者的精准治疗策略。

参考文献

来源：飞朔生物