摘要：SIFI E3 连接酶复合物如何调节易聚集蛋白的丰度？作者之前发现 UBR4，这是一种促进易聚集蛋白降解的 E3 连接酶，在早发性痴呆症中发生突变。UBR4 是一种 E3 ub 连接酶，最初被鉴定为 N 端规则降解途径的一部分。为了研究和确定 UBR4 的遗传

SIFI E3 连接酶复合物如何调节易聚集蛋白的丰度？作者之前发现 UBR4，这是一种促进易聚集蛋白降解的 E3 连接酶，在早发性痴呆症中发生突变。UBR4 是一种 E3 ub 连接酶，最初被鉴定为 N 端规则降解途径的一部分。为了研究和确定 UBR4 的遗传相互作用，在创建 ΔUBR4 细胞后进行了全基因组 CRISPR-Cas9 合成致死筛选。结果表明，UBR4 的大多数相互作用与控制线粒体蛋白质输入或电子传递链功能的基因有关。ΔUBR4 细胞比野生型细胞更容易受到线粒体输入抑制或 ETC 因子的影响，这支持了这一发现。UBR4 的其他重要相互作用是与 E3 连接酶 KCMF、钙调蛋白、E2 酶 UBE2A 和线粒体蛋白的相互作用。这些结果得出结论，E3 连接酶 SIFI 由 UBR4、KCMF 和钙调蛋白组成，它们是该复合物功能所必需的成分。应激反应信号的持续激活是 UBR4 缺失的有害影响的关键，而不是易于聚集的线粒体前体。

来自美国伊利诺伊州立大学Mohamed A. Eldeeb团队认为，应激反应沉默的分子机制涉及识别保守序列，称为聚合降解子，参与蛋白质的降解和定位。降解子可以对特定问题的解决做出响应，从而沉默大范围的信号。未来有必要开展研究，阐明对各种线粒体应激源（包括遗传和环境）和其他细胞应激源的应激反应沉默的分子机制。虽然突变的 UBR4 细胞无法正确降解易于聚集的蛋白质，从而使它们在细胞中积聚，但如果应激反应信号被沉默，它们就可以被拯救。能够诱导应激反应沉默的化合物可以治疗涉及持续或延迟失活应激信号的疾病。虽然涉及诱导应激反应信号沉默的拟议治疗方法可以帮助提高突变细胞的存活率，但它并没有解决这些细胞中积累的蛋白质聚集物的问题。有必要进一步研究应激反应沉默与抵消蛋白质聚集物积累之间的联系。总的来说，应激反应沉默在治疗蛋白质聚集疾病方面具有潜力。

文章在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2026年 2月 2 期发表。

文章来源：Hohman G, Shahid M, Eldeeb MA (2026) Stress signaling caused by mitochondrial import malfunction can be terminated by SIFI: Importance of stress response silencing. Neural Regen Res 21(2):673-674.doi.org/10.4103/NRR.NRR-D-24-01169

来源：中国神经再生研究杂志