摘要：在HER2阳性转移性乳腺癌（HER2+ mBC）、HER2低表达（HER2-low）及HER2超低表达（HER2-ultralow）mBC中，T-DXd均取得了一系列的突破性研究进展，并改变了国内外的临床实践。随着T-DXd的临床应用越来越广泛且线序提前，有关

编者按：在HER2阳性转移性乳腺癌（HER2+ mBC）、HER2低表达（HER2-low）及HER2超低表达（HER2-ultralow）mBC中，T-DXd均取得了一系列的突破性研究进展，并改变了国内外的临床实践。随着T-DXd的临床应用越来越广泛且线序提前，有关T-DXd进展后的后续治疗策略将成为临床关注的焦点问题。在近日举行的2025年ESMO BC大会上，报道了多项探索性分析和真实世界研究，可为此问题提供一定的参考答案。《肿瘤瞭望》特邀浙江省肿瘤医院曹文明教授介绍如下。

HER2+ mBC后续治疗

持续抗HER2靶向治疗仍有获益

DESTINY-Breast03研究中，T-DXd相较于T-DM1在无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）等方面均有显著改善。基于此，T-DXd已经成为国内外指南推荐的HER2阳性（IHC 3+或2+/ISH+）晚期乳腺癌二线治疗新标准。T-DXd在HER2+乳腺癌治疗领域继续高歌猛进，近期已宣布晚期一线治疗的DB-09研究和早期新辅助治疗的DB-11研究均已取得阳性结果[1-2]。随着T-DXd治疗线序的不断前移，T-DXd后续治疗策略也将成为临床探讨的焦点问题。

2025年ESMO BC大会报道了一项DB-02和DB-03研究的探索性分析[3]，总结了停用T-DXd后不同方案的持续治疗时间（DoT）。

图1. DB-02/03探索性分析的后续治疗DoT

另一项来自法国的真实世界研究[4]，回顾性分析了7个法国癌症中心的145例患者，T-DXd治疗前的中位治疗线数为2，且有47.5%的患者存在脑转移（其中36%为软脑膜转移），T-DXd治疗后最常见的进展部位仍为脑部，但患者比例为30%。作者进一步分析了T-DXd进展后的一线治疗方案：

表1. 法国真实世界研究HER2+ mBC患者T-DXd后一线治疗的TTF

NR=未达到；NA=不可评估

图2. 不同既往治疗线数患者的TTF

从DB-02和DB-03的探索性分析来看，经过T-DXd治疗的患者接受各类以抗HER2靶向治疗为基础的后续治疗仍有临床获益，T-DXd后的持续治疗时间并未受到不利影响；而法国的真实世界研究中，纳入分析的患者相对更加靠后线，T-DXd进展后的治疗策略也以各类抗HER2靶向治疗为主，且大小分子单抗联合的疗效相对于单靶治疗的疗效可能更好。

HER2-low mBC后续治疗

不同机制ADC或化疗的交叉应用

除了HER2+ mBC以外，T-DXd的治疗获益人群已经拓展至HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH -）和超低表达（存在膜染色的IHC 0）的晚期乳腺癌患者，这主要得益于DB-04、DB-06研究所取得的突破性进展。尤其DB-06研究已经将T-DXd提前至内分泌治疗失败但未接受过化疗的HER2低表达或超低表达mBC患者，在ITT（13.2 vs 8.1个月；HR 0.63；P＜0.001）、HER2低表达（13.2 vs 8.1个月；HR 0.62；P＜0.001）、HER2超低表达（13.2 vs 8.3个月；HR 0.78）患者中，均显示T-DXd相较于化疗的PFS改善[5]。

本次ESMO BC大会进一步报道了一项DB-06研究的事后分析[6]，对比了T-DXd与对照组不同化疗方案的疗效和安全性差异，结果显示相较于卡培他滨、紫杉类，T-DXd均展现出不同程度的PFS改善和ORR提高。尤其值得注意的是，T-DXd相较于卡培他滨（PFS2 HR 0.62）、紫杉类（PFS2 HR 0.61）均有不同程度的PFS2改善，表明T-DXd对后续治疗没有产生不利影响。

表2. DB-06事后分析：T-DXd相较于不同化疗方案的疗效分析

基于DB-06研究的积极结果，在2025年更新的NCCN、ESMO指南中，已经引入了HER2超低表达的治疗分类，推荐T-DXd作为存在内脏危象或内分泌难治性的HER2低表达或超低表达HR+晚期乳腺癌患者的一线治疗方案[7-8]。随着临床实践的改变，在HER2低表达或超低表达的HR+ mBC患者中，T-DXd进展后的治疗策略也是临床医生需要考虑的问题。

T-DXd和SG的载荷均为拓扑异构酶I（TOPO1）抑制剂，靶点分别为HER2和TROP-2。理论上，如果不存在TOPO1相关的耐药性，T-DXd和SG的序贯使用仍然有效。本次ESMO BC大会报道了另一项来自法国的回顾性研究[9]，纳入了179例接受T-DXd或戈沙妥珠单抗（SG）治疗的HER2低表达mBC患者。研究结果显示，这两种ADC序贯治疗患者的疗效有限，总体人群的mFPS2仅为2.7个月。值得注意的是：早期（≤3线）使用第二种ADC（ADC2）的mPFS2仅为3.1个月，和延迟（3线以后）使用ADC2（2.6个月）仅相差0.5个月，且早期使用ADC2的原发耐药率高达55.9%；此外，有62例患者明确中间使用了其他治疗药物，总体的中位无进展间隔期（mPFI）为2.6个月，其中艾立布林治疗患者的中位PFI1为3.5个月。这些结果表明不同ADC序贯治疗需注意靶点丢失或载荷耐药问题，间隔使用其他机制的药物似乎有助于改善生存预后。

图3. 早期和延迟使用ADC2的mPFS2

图4.ADC1后即刻接受的治疗方案

回顾2024年SABCS大会，报道了另一项来自美国的较大样本（n=633）真实世界研究[10]。总体上，HER2+ mBC患者经T-DXd治疗后接受其他抗HER2治疗仍有rwPFS获益，但在HR+/HER2- mBC和mTNBC患者中，T-DXd即刻序贯SG治疗的治疗获益有限（rwPFS≤3个月），这些结果同样反映了相同载荷的ADC序贯使用时，需评估是否有载荷相关耐药存在，间隔使用其他不同机制的靶向治疗或化疗药物是避免交叉耐药影响的可行策略，但仍需更多研究证据支持。

图5. 美国真实世界中不同亚型乳腺癌T-DXd后续治疗的rwPFS

综上所述，无论是HER2+ mBC抑或HER2低表达和超低表达mBC，T-DXd的治疗线序正在不断前移并改变临床治疗格局。在临床实践中，T-DXd进展后的后续治疗策略将成为临床探讨的焦点问题。对于HER2+ mBC，抗HER2后续治疗仍然有效，且不同机制的抗HER2联合治疗有望进一步提高疗效；对于HER2低表达mBC，不同靶点或不同载荷ADC之间的序贯治疗有助于减少交叉耐药风险，未来可进一步探讨与其他靶向治疗、新型内分泌治疗、免疫治疗的序贯或联合应用。

参考文献

[1]https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2025/enhertu-combination-improved-pfs-in-1l-her-positive-mbc.html

[2]https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2025/enhertu-improved-pcr-in-early-stage-breast-cancer.html

[3]Peter A. Fasching,et al. Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-directed therapies administered after trastuzumab deruxtecan (T-DXd) remain effective in patients (pts) with metastatic breast cancer (mBC): Exploratory analysis from DESTINY-Breast02 and -03. ESMO BC 2025,322P

[4]Federica Giugliano, et al.Treatment strategies after progressive disease (PD) to trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in HER2 positive (HER2+) metastatic breast cancer (mBC): A retrospective multicenter study.ESMO BC 2025;353P

[5]Bardia A, Hu X, Dent R, et al. Trastuzumab Deruxtecan after Endocrine Therapy in Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med. 2024;391(22):2110-2122. doi:10.1056/NEJMoa2407086

[6]Carlos H. Barrios, et al.DESTINY-Breast06 (DB-06) post-hoc analysis by physician’s choice of chemotherapy (TPC): Efficacy and safety of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs TPC in hormone receptor–positive (HR+), HER2-low or -ultralow metastatic breast cancer (mBC).ESMO BC;299MO

[7]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®), Breast Cancer, Version 1.2025, January 31, 2025.

[8]ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guideline. https://www.esmo.org/living-guidelines/esmo-metastatic-breast-cancer-living-guideline?utm_source=twitter&utm_medium=social&utm_campaign=ESMO-WW-GL-SocialMediaOrganic-LivingGL-20250418

[9]François Poumeaud, et al.Efficacy of sequential antibody-drug conjugates (ADCs) targeting topoisomerase-1 in HER2-low metastatic breast cancer (MBC): Updated results and additional analyses from the French multicenter retrospective ADC-low cohort.ESMO BC 2025;312P

[10]Tarantino, P., Lee, D., & Foldi, J., et al. (2025). Efficacy of immediate subsequent lines of therapy after T-DXd in patients with metastatic breast cancer: Retrospective study from a nationwide real-world database. SABCS2025;P1-08-08

曹文明 教授

博士，主任医师，硕士生导师

浙江省肿瘤医院乳腺内科医疗组长

中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专委会常委

中国抗癌协会乳腺癌专委会青年专家

浙江省抗癌协会家族遗传性肿瘤专委会副主委

浙江省遗传学会生殖相关肿瘤和遗传专委会副主委

浙江省细胞生物学学会医学细胞生物学专委会副主委

浙江省抗癌协会肿瘤转移专委会常委

浙江省抗癌协会肿瘤微环境专委会常委

浙江省抗癌协会肿瘤内科专委会委员、秘书

浙江省抗癌协会肿瘤临床药学专委会委员

浙江省卫生高层次人才“医坛新秀”培养对象

美国MD安德森癌症中心访问学者

以第一或通讯作者(含并列)在J Clin Oncol、Nat Commun等杂志发表SCI论文20余篇

BMC Cancer杂志编委

来源：肿瘤瞭望