蔡真教授：新药时代移植在MM治疗中的地位

摘要：初夏五月，繁花似锦。由中国免疫学会血液免疫分会主办，国家血液系统疾病临床医学研究中心-北京大学血液病研究所、中国医学科学院北京协和医院承办的“中国免疫学会血液免疫分会第八届北京血栓与止血会议暨第六届北京血液肿瘤与免疫高峰论坛”于5月16-17日在北京盛大召开。

编者按：初夏五月，繁花似锦。由中国免疫学会血液免疫分会主办，国家血液系统疾病临床医学研究中心-北京大学血液病研究所、中国医学科学院北京协和医院承办的“中国免疫学会血液免疫分会第八届北京血栓与止血会议暨第六届北京血液肿瘤与免疫高峰论坛”于5月16-17日在北京盛大召开。在会上，浙江大学医学院附属第一医院蔡真教授作了题为《新药时代移植在MM治疗中的地位》的专题报告，并接受《肿瘤瞭望-血液时讯》的采访，围绕该主题进行了深入交流与探讨。

蔡真教授现场作专题报告

《肿瘤瞭望-血液时讯》：在新药不断涌现的当下，您如何看待移植尤其是自体造血干细胞移植在多发性骨髓瘤（MM）治疗中的地位？是否面临一些挑战？

蔡真教授：随着新药的不断问世，多发性骨髓瘤的治疗格局发生了显著变化——从传统的化疗时代到靶向治疗，再到如今的免疫治疗时代。在此背景下，自体造血干细胞移植在现代多发性骨髓瘤整体管理中的地位备受关注。

在过去的30年中，自体造血干细胞移植的开展以及新药的临床应用，使多发性骨髓瘤的治疗取得了整体进步。尤其是自2018年以来，随着新药的问世，自体造血干细胞移植为患者带来了更长的无进展生存期（PFS）和更高的微小残留病（MRD）转阴率。

在国际上，多个高质量的研究为我们提供了有力证据。例如欧洲的IFM2009研究及其平行研究DETERMINATION，在以RVD为基础的诱导方案后，将接受自体移植与不接受移植的患者进行了随机对照比较；此外，意大利的FORTE研究则探索了KRD联合自体移植的治疗策略。总体来看，这些研究均显示，接受自体移植的患者在PFS和疾病进展时间（TTP）方面均明显优于未移植组。不过，由于后续有多种新药可供选择，复发后患者的总生存期（OS）在统计学上并无显著差异。

在中国，多个中心也开展了类似的临床研究，同样观察到移植后患者缓解率显著提高，但在OS方面并未发现明显的统计学差异。

北欧一项纳入上千例患者的回顾性研究表明，接受自体移植的患者生存优于未接受移植者。基于现有的数据库和临床研究，自体造血干细胞移植被公认为适合移植患者的首选治疗方案。目前，包括欧洲肿瘤内科学会（ESMO）临床实践指南、美国国立综合癌症网络（NCCN）指南以及中国的相关指南均推荐，对于适合移植的患者，在诱导治疗后应将自体造血干细胞移植作为标准治疗方案。

然而，在细胞免疫治疗时代，自体造血干细胞移植的地位是否面临挑战？这是一个亟待探索的问题。目前，国际上有包括CARTITUDE-6在内的多项临床研究正在进行。CARTITUDE-6研究比较了达雷妥尤单抗联合VRd（DVRd）方案后进行移植与直接进行CAR-T治疗的疗效，研究结果值得期待。此外，还有针对初诊患者的对比研究，比较了BCMA/CD3双抗、GPRC5D/CD3双抗联合治疗与自体造血干细胞移植的疗效。这些研究有望在未来进一步阐明自体造血干细胞移植在多发性骨髓瘤治疗中的地位和作用。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：对于适合移植的多发性骨髓瘤患者，如何权衡单次与双次移植的选择？同时，异基因造血干细胞移植在其中扮演着怎样的角色？

蔡真教授：目前，关于多发性骨髓瘤的移植策略，临床上普遍关注的焦点包括：单次移植是否优于双次移植，以及异基因造血干细胞移植的治疗价值。

对于初治多发性骨髓瘤患者，现有研究表明：若患者在单次自体移植后已达到完全缓解（CR），后续再进行第二次移植并不能带来显著额外获益。而对于某些人群，如R-ISS分期为I期且无肾功能不全的患者，双次移植的疗效优于单次移植。这提示，在患者风险分层管理中，移植策略的选择需更加个体化。

在国内，也有相关数据支持上述观察。研究显示，双次移植可以在一定程度上加深治疗应答，提高缓解质量，但在生存获益方面优势并不明显。原因在于移植后复发的患者，后续有更多靶向治疗药物、新型药物或临床研究可供选择，从而延长总生存期（OS）。总体而言，双次移植在无进展生存期（PFS）和OS上并不优于单次移植，但缓解深度和缓解率更高，不过也伴有更高的治疗相关死亡率。

目前，指南并不推荐将异基因造血干细胞移植作为多发性骨髓瘤的前线治疗，而仅作为后线挽救治疗。而且有研究发现，复发后患者接受自体造血干细胞移植进行挽救治疗的效果优于异基因造血干细胞移植，这与异基因移植后相关死亡率相对较高有关。因此，目前如何将异基因造血干细胞移植应用于首次复发的多发性骨髓瘤患者，仍处于探索阶段，尚未取得很好的研究成果。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：针对老年、肾功能不全及体质虚弱等特殊人群，自体造血干细胞移植的策略和获益与普通患者有何不同？如何进一步优化这些患者的移植疗效？

蔡真教授：在自体造血干细胞移植的临床实践中，我们经常会遇到一些特殊人群的处理问题。例如，对于老年患者，自体造血干细胞移植是否安全有效？这是一个备受关注的现实问题。

目前，国内最新版的自体造血干细胞移植指南，结合了国际临床研究数据，已将建议的移植年龄上限从65岁放宽至70岁。这意味着，在65至70岁这一年龄段内，只要患者体能状况良好（ECOG评分在1分以下），仍然可以安全接受自体造血干细胞移植，并且通过移植可显著提高其OS。

另一个重要问题是预处理方案中美法仑的剂量选择——究竟是140 mg/m2还是200 mg/m2更合适？临床数据显示，对于一般老年患者，140 mg/m2通常已足够；而对于高危患者，尤其是在前期治疗中未达到MRD转阴的患者，使用200 mg/m2的剂量可能带来更大的获益。

此外，对于存在肾功能损害，特别是透析依赖的患者，自体造血干细胞移植的疗效也备受关注。研究表明，即使在透析状态下，自体移植仍可明显延长患者的PFS。由于肾功能损害本身是预后不良因素，因此这类患者在长期生存方面仍可能受到一定影响。

对于标危初治的多发性骨髓瘤患者，移植的获益是显著的。但对于高危患者，如携带Del17p的患者，移植的效果如何？欧洲数据显示，这类高危患者接受移植后也能获得较高的PFS。对于无症状的超高危冒烟型多发性骨髓瘤患者（如SLiM患者），自体造血干细胞移植同样可以带来OS的延长。然而，对于体质虚弱的患者，由于其对治疗的耐受性较差，移植结果可能不尽如人意。

因此，目前无论是临床研究还是真实世界的研究都表明，对于适合移植的患者，自体造血干细胞移植仍是一线治疗的标准方案。它能够为患者带来深度缓解和长期获益的机会。随着细胞免疫治疗时代的到来，人们开始探索其与自体造血干细胞移植的联合应用。一些中心已在尝试移植后进行CAR - T治疗，尤其是在高危患者中，已初显良好的效果。未来，这种联合治疗有望为多发性骨髓瘤患者，特别是高危患者，带来更大的临床获益。

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