摘要：免疫检查点抑制剂（ICI）现已广泛用于尿路上皮癌（UC）的治疗，其疗效及安全性得到了临床试验及真实世界的充分验证。然而，在肾移植等特殊类型患者中，仍缺乏用药经验。临床中，接受过器官移植的人群罹患癌症后，能否耐受ICI治疗并从中获益？
前言
免疫检查点抑制剂（ICI）现已广泛用于尿路上皮癌（UC）的治疗，其疗效及安全性得到了临床试验及真实世界的充分验证。然而，在肾移植等特殊类型患者中，仍缺乏用药经验。临床中，接受过器官移植的人群罹患癌症后，能否耐受ICI治疗并从中获益？2024年10月，中国医学科学院北京协和医院纪志刚教授团队
在国际上报道了程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）抑制剂(替雷利珠单抗)免疫治疗肾移植的转移性尿路上皮癌（mUC）患者的病例报告，患者经18个周期的免疫治疗获得持续肿瘤缓解，生存期显著延长。该病例在国际期刊
BMC Nephrology上发表[1]（影响因子2.2）。病例提供作者简介
代子一 博士
医学博士，北京协和医院麻醉科2022级临床博士后。主要参与围术期低体温、儿童麻醉与神经发育的相关研究。病例概要
基本情况
女性，71岁，于2003年12月因“肾衰竭”行肾移植手术，术后规律应用环孢素、咪唑立宾及泼尼松进行移植后免疫抑制治疗，定期监测未出现异体移植排异反应。
2018年7月发现右侧输尿管开口处菜花状肿瘤，行经尿道肿瘤切除术，术后病理诊断为高级别非侵袭性乳头状UC。2019年2月因可疑右肾盂癌行右肾输尿管全长+膀胱袖状切除术，病理：肾盂及输尿管浸润性尿路上皮，突破肾被膜，可见脉管癌栓（pT3N0M0，Ⅲ期）。术后未进行辅助治疗，2020年5月因右腰部触及肿物来北京协和医院就诊。
辅助检查
CT：右肾术区及膀胱多发软组织肿块，右下腰、腹膜后淋巴结、肝、肺及骨可疑多发转移（cT4N0M1，Ⅳ期）
基因测序：TMB 55.4mut/Mb，PD-L1 阴性
ECOG PS：3分
治疗基线：血肌酐（Cre）：72umol/L，尿蛋白：280mg/L，CMV DNA＜500copies/ml，EBV DNA＜100copies/ml，BKV DNA＜500copies/ml，环孢素谷值88.9ng/ml。
MDT团队
患者一般状态差，无法耐受化疗，在与患者和家属充分告知潜在风险和获益后，决定使用免疫治疗。
诊疗经过
2020.7-2021.12，接受替雷利珠单抗（200mg，Q3W）治疗，2周期后复查CT肿瘤缩小，评估疗效部分缓解（PR），6周期后背部肿物消失，至2021年12月复查肿瘤持续无进展。
图1：治疗前后右侧腰部肿块动态变化
*左图示治疗基线（2020-5）肿瘤突出皮肤表面伴局部皮肤红肿、疼痛，右图示6周期治疗后（2020-11）肿瘤消失
图2：治疗前后CT病灶动态变化
*A：治疗前，肺、右下背部、肝脏和膀胱转移灶（黄色箭头）；B：治疗两个周期后，转移灶明显减少；C：治疗6个周期后，转移灶进一步缩小；D和E：分别为治疗1年后（2021年5月）和1.5年后（2021年9月）病灶无进展
治疗期间移植肾功能稳定，Cre 72~115umol/L，尿蛋白300mg/L，环孢素谷值97.5~123.4ng/ml。
图3：治疗期间患者血清肌酐及尿蛋白水平动态变化
安全性评价：治疗期间曾出现2级免疫相关皮疹，对症治疗后好转；曾因咳嗽、咳痰及发热（肺部感染所致，抗感染等治疗后恢复）暂停免疫治疗2个月，症状改善后恢复免疫治疗。
病例思考
专家简介
黄厚锋 教授
北京协和医院泌尿外科副主任医师，医学博士 ；
中国临床肿瘤学会（CSCO）肾癌专委会委员；
北京肿瘤防治研究会泌尿肿瘤分委会委员；
北京协和医院泌尿系肿瘤MDT专家组成员；
参与多项泌尿系肿瘤临床研究；
亚专业方向：泌尿系肿瘤，微创治疗。
UC是全球最常见的恶性肿瘤之一。流行病学数据显示，2020年UC的新发病例超过50万 [2]。尽管含铂化疗长期以来一直是mUC的标准治疗方案，但其疗效仍有待提高，患者的中位总生存期（mOS）仅为9.1~14.3个月[3-4]。近年来，肿瘤免疫治疗的探索如火如荼开展，也在UC治疗领域取得了可圈可点的治疗突破——CheckMate-901研究[5]及IMvigor130研究[6]均证实了免疫联合化疗能够给mUC患者带来中位无进展生存期（mPFS）和mOS的提升：CheckMate-901研究[5]免疫联合化疗的mOS突破了20个月，IMvigor130研究[6]免疫单药治疗组的mOS也达到了15.7个月。值得注意的是，临床研究中入组的mUC患者往往一般情况较好，如伴有严重肝肾功能异常、既往有器官移植病史等特殊患者人群往往被临床研究排除在外。因此，针对这些有特殊病史的患者，可借鉴的循证医学证据和治疗经验非常有限，正如本例患者，肾移植术后15年罹患右输尿管UC，虽然接受了肿瘤根治术，但令人遗憾的是，患者在术后不足2年的时间即出现了肿瘤复发转移——右肾术区及膀胱多发软组织肿块，右下腰、腹膜后淋巴结、肝、肺及骨多发转移，患者的一般状态较差，ECOG PS评分3分，经多学科会诊评估患者无法耐受化疗，治疗非常棘手。
专家简介
范欣荣 教授
北京协和医院泌尿外科主任医师；
中华医学会泌尿外科分会国际交流委员会委员；
中国临床肿瘤学会尿路上皮癌专家委员会委员；
北京医学会肿瘤学分会泌尿系肿瘤学组委员；
参与了中华医学会《泌尿外科疾病诊治指南》的编写；
参与编写中华医学会《临床诊疗指南•泌尿外科分册》。
由于无法耐受化疗，我们寄希望于患者能够从免疫单药治疗中获益。我们注意到虽然患者的PD-L1是阴性的，但其TMB高达55.4 mut/Mb，一方面，既往有研究发现，接受过器官移植的患者可能TMB水平较高[7]，且TMB升高可能与器官移植患者的癌症风险增高相关[8]；与此同时，TMB被认为是免疫治疗疗效预测的生物标志物，TMB升高患者更容易从免疫治疗中获益[9]。尽管无法直接借鉴免疫治疗的临床研究证据，但有针对器官移植患者的小样本回顾性研究[10]提示，免疫治疗能够给约30%的患者带来肿瘤缓解，而治疗后的移植物排斥风险有可能会导致治疗无法持续。在与患者、家属充分沟通治疗获益、风险后，决定予患者尝试免疫单药方案。替雷利珠单抗是当时唯一在国内获批用于mUC治疗的PD-1抑制剂，其对于mUC具有显著的抗肿瘤活性，其单药治疗我国mUC患者的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为24 %和38%[11] 。既往也有研究[11]证实，替雷利珠单抗单药治疗PD-L1阳性与阴性的mUC时，ORR基本相似（24% vs 21%）。本例患者在接受替雷利珠单抗2周期治疗后即实现了肿瘤退缩，6周期后突出于皮肤表面的肿瘤病灶消失不见，肿瘤的持续退缩不断提升着医患双方的治疗信心。直至文章发表，患者已在免疫治疗中获益18个月，超过了mUC患者的平均生存预期。特别值得一提的是，由于器官移植患者需要长期进行抗排异免疫抑制治疗，在使用PD-1抑制剂进行抗肿瘤免疫治疗时，有出现移植肾排异风险，因此，在治疗期间平衡抗肿瘤疗效并兼顾好移植肾脏的安全性，也是一项巨大的挑战：需要临床医生密切对移植肾脏进行功能监测，当出现移植物排斥反应时，及时调整免疫抑制治疗药物的剂量、保持药物浓度在目标范围内是非常重要的；同时，本病例的治疗结果提示我们，接受过器官移植的患者，TMB等生物标志物水平或可作为临床选择免疫治疗的判断依据。
专家简介
纪志刚 教授
中国医学科学院北京协和医院泌尿外科主任/博士生导师；
中国医师协会泌尿外科分会副会长；
中华医学会泌尿外科分会常委；
中华医学会泌尿外科分会肿瘤学组副组长；
世界华人男科医师分会侯任会长。
纪志刚教授：医患携手共筑抗癌长城，漫漫长路共赴灯火阑珊
本例患者的抗癌长路布满荆棘，虽然在确诊UC后成功进行了手术切除，但在术后1年余即出现了多发转移，患者年龄较大、既往肾移植病史、一般状态欠佳等使得患者无法耐受化疗；幸运的是，患者能够从替雷利珠单抗免疫单药方案中获得超过18个月的生存，回顾患者的治疗经过，也并不一帆风顺：双腿曾出现免疫相关皮疹，经对症治疗后缓解；在18个周期的治疗后，患者曾因肺炎在外院接受治疗后缓解，但我中心出于对“免疫相关肺炎”的担心，在综合评估病情后还是决定让患者暂时停用了免疫治疗并给予了对症处理，2个月后患者顺利恢复了免疫治疗。
肿瘤治疗并非易事，临床医生的治疗经验、医患之间的信任与沟通、患者的良好依从性均是此例患者取得良好生存的成功“密钥”。与此同时，免疫治疗等新型治疗手段的出现也给肿瘤患者带来了更多治疗希望。未来，希望免疫治疗能够不断在特殊类型患者中积累临床研究数据及治疗经验，给肿瘤患者提供最佳的“个体化”治疗策略。如本中心针对重度肾功能不全的局部晚期或转移性UC患者也在积极开展免疫单药治疗的临床研究，希望后续能够为此类患者带来更好的生存希望。
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