实现T1DM的精准诊疗，还有多远的路要走？

摘要：1型糖尿病（T1DM）是一种复杂的由T细胞介导的自身免疫性疾病，其发病与遗传、环境触发因素以及B细胞和T细胞对β细胞及其产物的自身反应有关。随着对T1DM遗传机制的深入研究，已发现一些与疾病遗传易感性相关的基因变异和免疫机制，并且已经有多种免疫治疗被评估用以干

*仅供医学专业人士阅读参考揭秘遗传特征，T1DM精准治疗迎来新机遇

撰文：Key

1型糖尿病（T1DM）是一种复杂的由T细胞介导的自身免疫性疾病，其发病与遗传、环境触发因素以及B细胞和T细胞对β细胞及其产物的自身反应有关。随着对T1DM遗传机制的深入研究，已发现一些与疾病遗传易感性相关的基因变异和免疫机制，并且已经有多种免疫治疗被评估用以干预和预防T1DM中β细胞的进行性破坏。近日，中华医学会糖尿病学分会第二十六次学术会议在南京召开，来自江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院）杨涛教授就T1DM免疫治疗的最新进展进行了专题报告，本文将为读者梳理该专题的精彩内容。1型糖尿病——遗传基因与患病风险深度剖析首先，杨涛教授讲道，T1DM也称为胰岛素依赖型糖尿病，是一种由于胰岛β细胞自身免疫破坏导致的疾病。患者的免疫系统错误地攻击并破坏了胰岛β细胞，导致胰岛素分泌减少或停止，从而使血糖水平升高。长期的高血糖状态会导致多系统的慢性并发症，如失明、肾功能衰竭等，严重影响患者的生命质量和寿命。

图1 T1DM的自然病程T1DM患者通常伴有家族史，患者一级亲属（父母、子女、同胞）的发病风险显著高于普通人群，尤其是同卵双胞胎。早在20世纪70年代，研究者就发现人类白细胞抗原（HLA）基因与T1DM的发病密切相关。众多研究表明，HLA基因是T1DM的主效基因。对普通人群的研究表明90%儿童起病T1DM患者携带HLA易感基因，携带HLA易感基因的T1DM一级亲属抗体阳性率和T1DM发病率均高于非HLA易感基因携带者[1]

图2 HLA易感基因与T1DM发病率的关系在不同人群中，HLA基因的某些多态性与T1DM的发病风险有关。HLA II类DR4/DQ8和DR3/DQ2与疾病风险的相关性在多达90%的T1DM患者中存在。DR3/DR3、DR3/DR9和DR9/DR9在我国和日韩地区T1DM患者中出现的频率较高，其中易感程度最高的为DR3/DR3，其次为DR3/DR9，最低为DR9/DR9。同时，随着全基因组关联研究（GWAS）的不断进展，发现了更多T1DM易感基因位点。杨涛教授团队首次在中国汉族人群中对2596例胰岛自身抗体阳性的T1DM病例和5082例正常人进行了两阶段的GWAS研究[3]，结果发现了三个在中国人群中鉴定出的易感位点：BTN3A1基因附近的rs4320356位点、GATA3基因的rs3802604位点及中国人群特有的新位点HLA-C 275。杨涛教授研究团队还观察到近一半高加索人群中报道的易感位点与中国人群T1DM无关联或者频率较低。

图3 高加索人群和中国人群T1DM易感位点频率和效应大小的异同点[3]更重要的是，本研究构建的风险模型可以有效地用于中国人群T1DM患病风险及疾病进展预测，为未来个体化精准干预提供了切实可行的指标。

图4 易感位点可以有效预测中国人群T1DM发病风险杨涛教授继续分享到，T1DM的发病除了与遗传因素相关，还涉及免疫系统和胰腺β细胞之间的相互作用。T细胞是调节免疫反应的重要细胞。研究发现，在T1DM患者体内，特定类型的T细胞（如CD4+T细胞和CD8+T细胞）会识别并攻击胰岛β细胞。这种错误的免疫反应可能是由环境因素引发的。Treg细胞（调节性T细胞）是一类具有免疫调节功能的T细胞亚群，能够抑制自身免疫反应和炎症反应。这种Treg细胞亚群可能通过其特定的趋化因子受体表达模式，在胰岛中发挥免疫调节作用，从而影响T1DM的发病进程[4]

图5 T1DM的免疫发生机制[4]除了T细胞，B细胞在T1DM中也发挥着重要作用。B细胞生成的抗体可能会对胰岛素和胰岛β细胞产生攻击作用。许多T1DM患者体内存在与胰岛β细胞相关的抗体，包括胰岛素自身抗体、谷氨酸脱羧酶抗体（GAD抗体）等。T1DM的发生与免疫系统的炎症反应密切相关。免疫细胞在攻击β细胞时，会释放多种细胞因子（如肿瘤坏死因子α、白细胞介素-1等），这些因子不仅促进炎症反应，还可能导致胰岛细胞的进一步损伤。T1DM免疫疗法新突破，遗传风险评分助力精准治疗杨涛教授强调，T1DM免疫调节治疗的首要目标是阻止或延缓β细胞功能的丧失。胰岛细胞尚未完全被破坏前的这段时间是免疫干预治疗的最佳时期。近年关于T1DM免疫调节治疗的研究主要集中在T效应细胞和B细胞免疫调节等方面。研究发现，抗CD3单克隆抗体替普利珠单抗能有效抑制胰岛β细胞的自身免疫破坏，并能改善代谢，减少胰岛素剂量。在一项注册性II期研究的结果显示，在76例进展风险高的T1DM 2期受试者中，替利珠单抗组受试者确诊为T1DM的时间显著晚于安慰剂组（48.4 vs. 24.4个月，HR=0.41，P=0.006）；替利珠单抗组确诊为T1DM的受试者比例也低于安慰剂组（43% vs. 72%）[5]。其常见的不良反应是淋巴细胞减少和皮疹。2022年美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准替利珠单抗用于延缓成人3期和8岁及以上儿童2期T1DM的疾病进程，成为首款能延缓T1DM进展的药物。

图6 替利珠单抗对T1D发展的影响在T1DM的筛查指标与模型领域，有研究[6]通过T1DM遗传风险评分（GRS2），结合了67个增加T1DM风险的HLA和非HLA单核苷酸多态性，分析预测患者（n=44 Teplizumab，n=32安慰剂）对免疫治疗的反应。结果表明，随着GRS2增加，安慰剂组T1DM风险增加，而治疗组T1DM风险减少，且GRS2≥13的人群具有更大治疗效益。因此，GRS2有助于筛选预防治疗T1DM的可能获益人群。还有研究[7]是以多项逻辑回归模型和二项模型组合为基础，开发出多基因风险评分（PRS）模型，可通过非侵入性方法进行早期差异性筛查，能够较好预测T1DM风险。

小结

T1DM的遗传风险主要与HLA相关，尤其是HLA II类的DR4-DQ8和DR3-DQ2基因型。GWAS研究已发现60多个与T1DM易感性相关的基因位点，包括非HLA基因位点，这些基因位点通过影响T细胞的发育和功能，以及免疫细胞比例和细胞因子产生，参与T1DM的发病机制。GRS2的应用促进了糖尿病分类和T1DM的预测。此外，T1DM的遗传特征对免疫治疗的疗效有影响，通过筛选HLA、非HLA位点及GRS2，可以提前分层筛选出可能获得更好疗效的患者，实现个体化的精准治疗。期待未来T1DM免疫治疗能帮助实现更加个体化的精准治疗。

参考来源：[1] Tokunaga K, et al. Hum Immunol, 2001,62(9):1001-1008.[2] Thorley J. et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022 Sep;10(9):621.[3] Zhu M, et al. Diabetes Care. 2019 Aug;42(8):1414-1421.[4] Pearson JA, et al. Immunother Adv. 2021 Nov 24;1(1):ltab024.[5] N Engl J Med. 2020 Feb 6;382(6):586.[6] M.J.Redondo, et al. ADA 2024. Abstract 68-OR6. [7] L. Mendizabal, et al. ADA 2024. Abstract 2002-LB.

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