推陈出新丨聚焦ESCMID Global 2025，揭秘侵袭性真菌病全球流行病学与诊治新思路

摘要：编者按第35届欧洲临床微生物学与感染病学全球峰会（ESCMID Global 2025）于当地时间2025年4月11-15日在世界“音乐之都”奥地利维也纳举行。近年来，真菌流行病学与真菌耐药持续作为行业关注的热点，在此基础上，今年又增加了对特殊人群、特殊感染部

*仅供医学专业人士阅读参考

第35届欧洲临床微生物学与感染病学全球峰会（ESCMID Global 2025）于当地时间2025年4月11-15日在世界“音乐之都”奥地利维也纳举行。近年来，真菌流行病学与真菌耐药持续作为行业关注的热点，在此基础上，今年又增加了对特殊人群、特殊感染部位、共感染等话题的关注，以及早期诊断对预后的意义等话题，体现了“个体化治疗”的趋势，实现了基础与临床相结合、并服务于临床的初衷。愿维也纳的学术之音跨山越海，传播至世界各地，伴着春日暖阳，奏响新的篇章。

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指南更新：全球念珠菌病诊断和管理指南：ECMM-ISHAM-ASM三大国际学会的一项合作硕果[1]

（大会摘要号O0512）

ECMM-ISHAM-ASM合作发布的国际念珠菌指南，三大亮点：

1.提出念珠菌病的宿主人群不局限于免疫功能低下人群，免疫功能正常人群也可发病，也需治疗

2.念珠菌耐药菌株流行加剧，非白念珠菌比例升高

3.增加了对特殊部位感染、特殊人群感染的关注

研究背景

侵袭性念珠菌病和念珠菌血症（Invasive Candidiasis and Candidemia， IC/C）主要影响免疫功能低下和危重患者，导致较高的发病率和死亡率。皮肤黏膜念珠菌病，如鹅口疮和外阴阴道念珠菌病，也影响一定程度上免疫功能较为正常的人，使其造成严重不适。而念珠菌耐药菌株的流行加剧了全球范围内公共卫生领域的负担。此外，特殊部位感染、特殊人群感染、近期念珠菌属的分类变化均增加了临床实践的复杂性。新的治疗策略也已逐渐用于临床。基于此，新的念珠菌病国际指南应运而生。

研究方法

包括中国在内的、来自世界各地的权威专家全面收集了念珠菌病诊疗方面的数据，评估了证据推荐强度和级别，并为全球医疗卫生专业人士制定了指南建议。本指南就念珠菌病患者的筛查、诊断、临床治疗方法、管理和随访护理等提供了更新的实用建议，全面整合了当前的证据以更好地实现念珠菌病的临床管理。

研究数据

传统的直接镜检和以培养为基础的方法仍然是浅表型及IC/C的主要诊断方法。生物标志物和分子诊断技术在某些临床环境中有帮助，但缺乏可靠数据支持其在其他情况下的应用。

棘白菌素类药物，包括新型药物rezafungin，由于其广泛的活性和安全性，被推荐作为IC/C除中枢神经系统和眼部感染之外的一线治疗药物。替代治疗包括两性霉素B脂质体（L-AmB）（+/- 5-氟胞嘧啶）和氟康唑，但必须考虑到氟康唑的耐药。Ibrexafungerp和奥替康唑补充了治疗浅表念珠菌病的抗真菌药物。

值得注意的是，本指南中L-AmB在念珠菌感染的多种特殊情况下被高度关注并强烈推荐：是CNS念珠菌感染的首选药物，同时也是眼部感染、心内膜炎、腹腔感染、慢性播散性念珠菌病、骨和关节感染等IC的一线治疗方案之一。

图1 L-AmB被强烈推荐用于多种特殊部位侵袭性念珠菌病的一线治疗

对于因已证实或怀疑有抗真菌药物耐药性、治疗失败或不耐受而不能使用棘白菌素治疗的患者，强烈推荐使用L-AmB作为治疗念珠菌血症的方法。

图2 念珠菌血症整体治疗路径

未来面临的新挑战：近期提出的念珠菌菌种变化问题令微生物学家和临床医师担忧；处于临床研发后期的新型抗真菌药物将改变临床实践，但目前针对多种念珠菌病的临床数据有限。这些均给临床医师带来了一定的挑战。

研究结论

念珠菌感染的有效管理需要将传统和新型诊断方法与可用的治疗选择和抗真菌管理相结合。将抗真菌管理措施纳入卫生保健系统对于提高指南依从性和确保抗真菌药物的合理使用至关重要。而筛查、隔离和环境清洁等多管齐下的方法对于控制念珠菌感染的流行尤其重要。本全球指南旨在改善当前各类念珠菌病的患者管理和预后。

实践揭秘：真实世界数据AmBivor Study显示，两性霉素B脂质体治疗高危血液恶性肿瘤患者侵袭性曲霉病具有良好的安全性[2]

（大会摘要号P2937）

研究背景

两性霉素B脂质体（AmBisome）（L-AmB）是治疗侵袭性真菌感染（IFI）的基础药物，具有广谱活性、已证实的疗效和低耐药风险。与传统AmB和其他脂类制剂相比，L-AmB的不良事件（AE）风险显著降低[3,4]。L-AmB可作为侵袭性曲霉病（IA）的一线治疗药物，在伏立康唑（VOR）出现肝毒性、皮肤或视觉不良反应或QTc延长时替代其使用[5]。目前尚无直接随机对照试验比较L-AmB和VOR在IFD目标治疗中的作用，现有的试验要么比较VOR和传统两性霉素B（AmB），要么评估经验性治疗的情况[6,7]。只有少数且主要是小规模的观察性队列研究评估了L-AmB和VOR在直接IFD治疗如IA中的应用[11,12]。

研究目标

主要研究目标

描述以L-AmB或VOR作为首选治疗方案的高危血液恶性肿瘤患者的人口统计学、临床特征和治疗模式。

次要研究目标

确定42天总体存活率，评估L-AmB或VOR治疗后患者的不良反应，尤其是肾毒性、肝毒性和导致治疗中断或药物调整的其他不良反应（D/C）。

研究方法

回顾性观察性药物应用研究

纳入标准：

纳入2014年1月至2019年12月间接受L-AmB或VOR作为确诊或临床诊断IA的初始目标治疗的成人血液恶性肿瘤患者

安全性人群：≥1剂L-AmB或VOR

作为临床试验一部分接受L-AmB或VOR治疗的患者

接受L-AmB和/或VOR和/或其他有霉菌活性的唑类和/或棘白菌素类药物联合目标治疗的患者

图3 患者来自5个国家的15个中心

研究初始163 名患者接受了静脉VOR，66名患者接受了口服VOR。

研究结论

患者的基础疾病和治疗特点（表3）

基线的某些特征似乎显示出不同治疗组数值差异，例如：

潜在的血液系统恶性肿瘤：L-AmB组同种异体HSCT或ALL占比明显更多，而AML占比很低；

IA诊断：L-AmB组确诊IA的比例明显更高；

基线实验室检查值：在数值上，L-AmB组的肌酐水平相似，但肝功能检查值略高；

既往抗真菌预防：L-AmB组的患者在研究入组前接受抗真菌预防的占比更高。

表3 治疗特征

不良事件和药物不良反应（表4，5，6）

ADR数量少，VOR治疗组中ADR数量略高

肾脏相关不良反应的数量较少，L-AmB组的数量略高，主要为轻度或中度不良反应；

肝脏相关的不良反应数量较少，但伏立康唑组数量略高。

表4 不良事件及药物不良反应（AEs和ADRs）

表5 肾脏相关不良反应（ADRs）

表6 肝脏相关不良反应（ADRs）

研究结论

这是评估两性霉素B脂质体（AmBisome）和伏立康唑目标治疗血液恶性肿瘤患者IFI的最大真实世界研究。

该研究表明需要抗真菌治疗的患者具有复杂性和多样性。接受L-AmB治疗的患者可能代表一个更晚期的人群，有更多的危险因素发生不良反应，如L-AmB治疗的患者既往接受抗真菌预防的比例较高，提示更多突破性感染[13]和更多患者接受了同种异体HSCT[14]。

尽管有上述因素，但L-AmB治疗患者的肾脏相关不良反应发生率较低，这与以往记录的传统AmB的不良反应情况不同。这些观察结果可能提示，在真实世界中，L-AmB对肾脏的影响基本上是可控的。

本研究显示VOR引起的肝脏药物相关不良事件的发生率在数值上较高，这与之前发表的文献一致。表2中的实验室值显示，在接受L-AmB治疗的患者中，基线肝功能检查结果在数值上较高，这可能反映出为这些患者开出可能具有肝毒性的唑类药物时需要更加谨慎。

安全为先：AMBICARE Study，两性霉素B脂质体治疗重症侵袭性肺曲霉病肾脏安全性的回顾性、多中心研究[15]

研究背景

在侵袭性肺曲霉病（IPA）患者入住ICU、并接受两性霉素B脂质体(L-AmB)治疗的人群中，以RIFLE标准确定肾脏损伤的发生率、危险因素和结局。

研究方法

一项回顾性多中心观察性研究中，纳入从2015年1月至2022年12月31日入住西班牙医院ICU且使用L-AmB治疗IPA的患者，且患者在使用L-AmB时的基线肌酐值在1.5mg/dl以下。肾功能损伤拟定义为肌酐值上升至少达到1.5倍基线值。

研究数据

人群描述：共纳入65例患者，其中男性49例，平均年龄64岁。31%的患者发生脓毒症休克，APACHE评分平均值为14.06（SD±4.3）。最常见的基础疾病是新冠肺炎（58.5%，38例）和血液恶性肿瘤患者（29.2%，19例）。

诊断过程：肺泡灌洗（BAL）半乳甘露聚糖试验（43.1%）和培养（53.9%）是最常见的诊断工具。

L-AmB 治疗及同时使用肾损伤药物：平均治疗时间是12.3天（平均数±8.8），平均剂量为3.8mg/kg（平均数±0.95）。同时使用肾毒性药物的有50.8%（33例）。

图4 L-AmB治疗的描述，及伴随的肾损伤

图5 RIFLE 标准基于L-AmB治疗期间的肌酐水平（各类人群百分比）

L-AmB治疗开始时平均血清肌酐水平为0.79（平均数±0.3）治疗结束时平均血清肌酐水平为0.9mg/dl（平均数±0.61）（P=0.052）。关于肌酐水平的可逆性，（图6）给出了4个时间点（L-AmB治疗开始时、治疗过程中、治疗结束时和治疗后）的这些值，这取决于患者是否有肾损伤，所有患者有肾损伤并有随访数据的患者（n=9），在随访结束时血清肌酐水平低于1.5mg/dl，平均随访时间为12.9天（3-33）。

图6 四个时间点的肌酐值（在L-AmB治疗开始，取决于患者是否有肾功能受损） (肌酐X1.5）

图7 主要临床变量与肾功能损伤之间的关系

肾毒性相关危险因素：大手术的必要性（OR 6.71；P=0.121）及同时使用肾毒性药物治疗（OR 2.5，P=0.194）(图7）。

死亡率相关危险因素：总体死亡率为66.2%，在组内明显高于所呈现的肾功能损伤数据（82.6% VS. 57.1%; P=0.03）。死亡相关的危险因素与是否同时使用其他肾毒性药物治疗（OR 4.51，P=0.024）和肾损伤的发生（OR3.56，P=0.068）。L-AmB的治疗与死亡率无关。

临床与微生物学结果：肾损伤患者与无肾损伤患者相比，其临床与微生物学结局无统计学差异，除外死亡。

图8 临床与微生物结局

研究结论

三分之一的IPA危重患者表现为肾功能损伤，尽管大多数表现为轻度形式，在这些患者中，同时使用其他肾毒性药物与肾功能衰竭的发生和死亡率相关。使用L-AmB治疗过程与死亡率不相关。接受L-AmB治疗的患者血清肌酐水平恢复到正常水平，随访结束时低于1.5mg/dl。

儿童管理：欧洲医学真菌学联合会（ECMM）儿科分会对儿童和新生儿念珠菌血症管理的质量评分[16]

(大会摘要号E0232）

ECMM儿科质量评分（paed-EQUAL）三大作用：

1.实用工具，旨在支持儿科医生管理患者念珠菌血症

2.能够自我评估他们的实践与建立的当前指导方针的一致程度

3.促进审计过程，以评估和促进对这些建议的遵守

与成人相比，儿童和新生儿念珠菌血症的管理在血培养量、抽取培养的可行性、额外的诊断调查、药物选择和剂量方面存在重要差异。总的来说，在儿科人群中念珠菌血症管理方面的证据有限，需要进一步的研究。本研究的目的是设计一个标准化的儿科评分（paed-EQUAL）工具，用于儿童和新生儿念珠菌血症的管理。paed-EQUAL评分通过量化对指南的依从性作为诊断治疗质量的替代标记，对儿童念珠菌血症的最佳管理建议进行加权和汇总。

表7 儿童推荐和评分

表8 新生儿推荐和评分

研究方法

根据ECMM、ESCMID、IDSA和ECIL-8最近发布的指南，总结和汇编了良好医疗行为的关键要素，并对每个要素进行了评分。

本研究中将儿童定义为≤18岁，婴儿定义为≤1岁，新生儿定义为≤4周龄。如果感染是在生命的头4周获得的，在过渡到婴儿年龄组之后，依然应用新生儿的评分系统。我们根据推荐水平的强度（点范围为- 1至3）和证据质量对良好医疗实践的各个条目进行评分。

研究结论

EQUAL Score是一种简单实用的工具，旨在支持儿科医师管理念珠菌血症患者，并使其能够自我评估其实践与现行指南的一致性。这一工具有助于减少不合理的抗真菌用药，从而在预防耐药性的发展方面发挥关键作用。值得注意的是，这是第一个专门为新生儿和儿科患者定制的评分。

流行趋势：2007年至2024年马德里研究，分析真菌流行病学的变化，棘白菌素耐药性增加和近年来患者间低传播[17]

（大会摘要号O0693）

研究背景

我们评估了2007年以来马德里一家三级医院收治的真菌血症患者分离株的流行病学和抗真菌药物敏感性，并监测了可能涉及数例患者的基因型。

研究方法

研究来自Gregorio Marañón医院2007年1月至2024年9月间收治患者的真菌血症念珠菌分离株，并检测了EUCAST对两性霉素B、唑类、米卡芬净和阿尼芬净的体外敏感性。对棘白菌素耐药菌株进行了FKS基因测序。我们对白念珠菌、近平滑念珠菌和热带念珠菌分离株进行了基因分型，以研究是否存在成簇（涉及≥2例患者的相同基因型）。

研究数据

研究了1186株菌株，其中白念珠菌（45%，533株）、近平滑念珠菌复合体（25.4%，301株）、光滑念珠菌复合体（13.6%，161株）、热带念珠菌（7.7株，91株）、克柔念珠菌（2.5%，30株）、其他念珠菌属（2.9%，35株）和非念珠菌属（2.9%，35株）。除个别年份外，流行病学以白念珠菌为主，其次为近平滑念珠菌和光滑念珠菌。然而，这一趋势在2023年和2024年发生了变化，近平滑念珠菌成为主要菌种，光滑念珠菌显著增加；氟康唑耐药性保持在≤10%，并且受到念珠菌属（Candida spp）的强烈影响，对唑的敏感性降低（图9）。

图9 2007-2024年GregorioMaranon医院念珠菌分离株占比情况

棘白菌素的耐药率较低（约0.8%），但似乎在增加。9个分离株对棘白菌素耐药，其中6个（携带FKS基因突变的光滑念珠菌）是在2020年（图2）之后发现的（2023年是发现耐药率最高（5.2%）的年份）。医院患者间传播较低。在热带念珠菌中未观察到聚集性病例，自2011年以来未检出近平滑念珠菌聚集性病例，最后一次检出白念珠菌聚集性病例是在2020-2021年COVID-19大流行期间。

图10 .2007-2024年GregorioMaranon医院念珠菌分离株对应发病数情况

研究结论

近年来该研究所在医院近平滑念珠菌和光滑念珠菌引起的真菌血症病例比例呈上升趋势。与这种流行病学转变同时出现的是对棘白菌素耐药的光滑念珠菌增加，但患者间传播较低。

拉响警报：澳大利亚和新西兰的非曲霉丝状真菌感染：流行病学和临床结果的多中心研究[18]非曲霉-丝状真菌感染（如毛霉病、镰刀病和扁孢子菌/细孢子菌感染）的流行率正在上升[19]。对这些感染的认识不足导致了高死亡率和高发病率[20-22]。因为高危患者群体的扩大及非曲霉-丝状真菌的流行率上升，先前的研究可能不能反映当下的流行病学情况 [19, 23-25]。研究目的：确定澳大利亚和新西兰非曲霉-丝状真菌感染的流行病学、疾病表现、易感危险因素和临床结果（即死亡率、治疗失败）。一个21个中心参与的、2016年至2023年在澳大利亚和新西兰确诊或临床诊断非曲霉-丝状真菌成人病例中进行回顾性观察研究[25]。

新起的非曲霉丝状真菌导致的混合感染在不断上升

图11 非曲霉丝状真菌所致的病例占比分布(N=421)

在多育节荚孢霉亚组中突破性感染发生率最高（P

多育节荚孢霉感染亚组患者90天死亡率更高，伴有毛霉继发感染(P

图12 其他包括赛多孢子菌，镰刀菌，及其他真菌分离株和混合的非曲霉-丝状真菌

90天随访显示多育节荚孢霉感染亚组的治疗失败率更高（P

图13 非曲霉丝状真菌的治疗应答情况

研究结论

毛霉、多育节荚孢霉、赛多孢子菌感染在澳大利亚流行，死亡率与非曲霉丝状真菌感染有高度相关性，尤其是毛霉及多育节荚孢霉感染。

*图1、图2、表1、表2中信息均来自于指南原文往期精彩回顾

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参考文献：[1].ESCMID Global 2025 abstract number: O0512.[2].ESCMID Global 2025 abstract number: P2937.[3].Wslsh T. J. et al. N Engl J Med, 1999; 764-771.[4].Wingard J. R. et al. Clin Infect Dis, 2000; 31(5),1155-1163.[5].Patterson T. F. et al. Clin Infect Dis, 2016;63(4),e1-e60.[6].Herbrecht R. et al. N Engl J Med, 2002;347(6),408-415.[7].Walsh T. J. et al. N Engl J Med, 2002;346(4),225-234.[8].Blot F. et al. N Engl J Med 2002;347:2080-2081.[9].Jørgensen K. J. et al. Cochrane Database Syst Rev, 2014(2), Cd004707.[10].Powers J.H. et al. N Engl J Med, 2002, 346(4), 289-298.[11].Batista M.V. et al. Journal of Fungi. 2023; 9(2), 166.[12].Mahmoud E. et al. Cureus, 2022; 14(11).[13].Lionakis M et al. Clin Infect Dis, 2018; 67(10):1621-1630.[14].Miyata M. et al. Front Immunol, 2022, 4;12:779881. [15].ESCMID Global 2025 abstract number: P2940.[16].ESCMID Global 2025 abstract number: E0232.[17].ESCMID Global 2025 abstract number: O0693.[18].ESCMID Global 2025 abstract number: E0599.[19].Salvin et al. Clinical Microbiology and infection 2015;21:490e1-10.[20.[Hoenigl et al. The Lancet Infectious Diseases 2021;21:e245-57.[21].Neoh et al. Clinical Microbiology Reviews 2024;37:e0000423.[22].Perfect et al. Mycosis 2016;61:420-9.[23].Kennedy et al. Clinical Microbiology and Infection 2016;22:775-81.[24].Douglas et al. Clinical Microbiology and Infection 2016;22:670-80.[25].Donnelley et al. Clinical Microbiology Diseases 2020;71:1367-76.[26].Supplement to: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(24)00749-7.*'医学界'求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。