Nature丨挑战传统：原癌基因异常驱动髓母细胞瘤进展，而非起始

摘要：髓母细胞瘤（ Medulloblastoma）是儿童最常见的恶性脑肿瘤之一，其中 3 /4 两种亚型（Group 3/4 ）因高度异质性和治疗抵抗性导致生存率极低。传统组学方法（如批量测序）虽揭示了肿瘤间异质性，但对肿瘤内异质性、癌基因畸变的作用及拷贝数变

撰文丨亦

髓母细胞瘤（ Medulloblastoma）是儿童最常见的恶性脑肿瘤之一，其中 3 /4 两种亚型（Group 3/4 ）因高度异质性和治疗抵抗性导致生存率极低。传统组学方法（如批量测序）虽揭示了肿瘤间异质性，但对肿瘤内异质性、癌基因畸变的作用及拷贝数变异（CNV）在肿瘤进化中的机制仍不清楚。此外，癌基因（如MYC、MYCN、PRDM6 ）是否驱动肿瘤起始尚未明确，这阻碍了精准治疗策略的发展。

近日，来自德国海德堡霍普儿童癌症中心的Lena M. Kutscher、Stefan M. Pfister团队合作，共同在Nature上发表了一篇题为Oncogene aberrations drive medulloblastoma progression, not initiation的文章，聚焦于 Group 3/4髓母细胞瘤的遗传进化机制，指出了原癌基因的异常驱动髓母细胞瘤进展，而非起始，挑战了传统认为癌基因是肿瘤起始的关键驱动因素的观点。

作者使用单细胞多组学技术联合分析，分别应用单细胞核 RNA测序（snRNA-seq）和单细胞核ATAC测序（ snATAC -seq），解析肿瘤细胞转录组和染色质可及性，识别亚克隆及其功能状态（增殖、分化、祖细胞活性），精准关联转录调控与拷贝数变异，显著提高了亚克隆鉴定的分辨率。而后应用空间转录组学技术，通过多重原位杂交技术（ 100基因panel）揭示亚克隆的空间分布模式，发现MYC/MYCN亚克隆的混杂或隔离特征。

随后，结合单细胞数据，作者应用全基因组测序验证拷贝数变异和体细胞突变的进化时序，构建系统发育树。基于体细胞突变密度和拷贝数事件的时间推断肿瘤起源，模拟从妊娠早期到临床诊断的肿瘤进化轨迹，建立群体遗传学模型。

最后使用单细胞 DNA-RNA共测序（ ResolveOME 技术）和荧光原位杂交（FISH）进行肿瘤内亚克隆的验证，证实了亚克隆的存在及其拷贝数变异（ CNV）的一致性，揭示了亚克隆内部的遗传一致性和肿瘤整体不同亚克隆之间的遗传异质性。

该研究揭示了 Group 3/4髓母细胞瘤的进化规律，颠覆传统认知，挑战“癌基因驱动肿瘤起始”的观点，重新定义了癌基因在肿瘤进展中的角色，提出大范围 CNV是Group 3/4髓母细胞瘤的起始事件，为早期干预提供新靶点。为临床诊断、治疗和预防策略提供了关键科学依据。

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