摘要：骨架编辑包括化合物的结构重组。此类编辑可以通过原子交换、原子插入、原子删除或化合物主链结构的重组来实现。骨架编辑在药物研发的后期阶段进行，可以实现现有药效团的多样化，从而提高药物研发效率。与传统的从基本结构单元构建杂芳烃的方法不同，骨架编辑可以直接从先导化合物
C→N原子交换！
骨架编辑包括化合物的结构重组。此类编辑可以通过原子交换、原子插入、原子删除或化合物主链结构的重组来实现。骨架编辑在药物研发的后期阶段进行，可以实现现有药效团的多样化，从而提高药物研发效率。与传统的从基本结构单元构建杂芳烃的方法不同，骨架编辑可以直接从先导化合物或已获批的药效团开始构建结构变体。
鉴于此，德国明斯特大学Armido Studer教授课题组展示了吲哚在C2位上进行C原子与N原子交换，通过氧化断裂吲哚杂芳烃核心并随后进行闭环反应得到吲唑。反应以开环肟为中间体进行。这些开环的中间体也可以转化为苯并咪唑，从而实现整体C原子与N原子的交换，并伴随骨架重组。相同的结构转移策略同样适用于生成苯并呋喃或苯并异噁唑的化合物。通过这些方法获得的化合物类别——吲哚唑、苯并异噁唑、苯并咪唑和苯并噁唑——是天然产物和药物中作为亚结构发现的生物相关部分。本文介绍的方法大大扩展了新兴骨架编辑领域的方法组合。相关研究成果以题为“C-to-N atom swapping and skeletal editing in indoles and benzofurans”发表在最新一期《nature》上。在读博士生Zhe Wang为本文唯一一 作。
【吲哚和苯并呋喃的骨架编辑】
图1 a绘制了作者目标的四个杂芳烃“终点”——吲唑、苯并咪唑、苯并异噁唑和苯并噁唑——表明它们都可以追溯到两种普遍存在的药效团：吲哚及其O-类似物苯并呋喃。图1b概述了早期的原子插入编辑（例如，碳或氮插入将吲哚扩大为喹啉或喹唑啉），并强调了保持环大小恒定的原子交换变换的缺失。因此，图1 c勾勒出了新的蓝图：(i)吲哚/苯并呋喃的C2=C3键氧化断裂为开环肟；(ii)将肟OH活化为离去基团；(iii-a)分子内SN攻击生成吲唑或苯并异噁唑；或(iii-b)贝克曼重排生成腈，然后环化生成苯并咪唑或苯并噁唑。该概念将原子取代（C→N）与可选的骨架重组相结合，从单一中间平台生成四种具有药用价值的骨架。
图 1 . 吲哚和苯并呋喃的骨架编辑
【转移编辑的实验实现】
作者通过具体的化学过程验证了该策略（图2）。图1 a显示了N-Moc保护的3-甲基吲哚Moc-1a的1,2-氨基亚硝基自由基化反应。在EtOAc溶液中，用N-亚硝基吗啉和对甲苯磺酸，在蓝色LED（415nm，3W）照射1a，以78%的产率裂解吲哚核，生成肟I-1。从I-1可以看出两个单步发散：Mitsunobu环化(PPh₃/DEAD,60°C)→吲唑Moc-2a(64%)。O-甲磺酰化后热重排→苯并咪唑Moc-3a(61%)。反应机理如图1b所示：N-N键的光均裂，质子化为活性氨基自由基阳离子，选择性C2加成，NO自由基捕获，以及裂解为肟。作者提供了一种完全离子化的替代方法（图1c），适用于未保护的吲哚：Witkop-Winterfeldt氧化1a得到邻酰基苯胺I-2，该I-2可以通过叔均三甲苯磺酰基羟胺转化为吲唑2a（总产率60%），或者在Ts保护和亚胺形成后，转化为苯并咪唑Ts-3a（58%）。进一步将自由基方案转化为苯并呋喃（图1 d）：苯并呋喃4a→肟I-3，然后→苯并异噁唑5a（73%）或→苯并噁唑6a（63%）。最后展示了基于PCC的裂解路线（图1 e）。苯并呋喃4m被氧化为邻羟基芳基酮亚胺I-4。N-氯琥珀酰亚胺可生成苯并异噁唑5m(55%)，而NaOCl则有利于生成苯并噁唑6m(83%)。
图 2. 对吲哚和苯并呋喃的转移结构编辑的实验实现，从而提供吲哚唑，苯咪唑，苯唑唑唑和苯佐昔唑。
【底物拓展】
作者选取了九种具有代表性的吲哚底物，以评估取代基对骨架编辑反应的影响。对于电子富集的5-甲氧基-3-甲基吲哚(1b)，光自由基途径A以46%的收率生成吲哚唑Moc-2b；若让同一肟中间体转入另一分流，则可得到38%收率的苯并咪唑Moc-3b。当甲氧基移至4位(底物1c)时，由于位阻增加，离子途径B制得吲哚唑2c的收率仅为27%。在5位引入强电子吸撤氰基(1e)会明显减慢自由基裂解，吲哚唑2e的收率降至10%。即使3位带有体积庞大的tert-丁基(1k)，体系仍可耐受：途径B获得38%收率的吲哚唑2k；而对同一肟进行贝克曼重排则生成10%收率的苯并咪唑Ts-3k。3位芳基取代(1l)表现出色，离子途径B以68%收率得到吲哚唑2l。2,3-二甲基吲哚(1n)反应顺畅，经途径B分别得到60%收率的吲哚唑2a与64%收率的苯并咪唑Ts-3a。即便缺少3位取代的母体吲哚，也能以41%收率转化为吲哚唑2m。最后，双环融合吲哚(1q)同样适用该方法，尽管产物出现开环，仍可获得67%收率的吲哚唑2q。总体而言，电子供给基团可加速自由基途径，强电子吸撤或较大位阻会削弱其效率，而互补的离子策略则能“救活”反应性较低或受阻的底物。
图 3 . 吲哚结构编辑的范围
苯并呋喃系列通常反应速度更快，产率更高。5-乙酰氧基-3-甲氧基 (4b) → 苯并异噁唑 5b 74% 和苯并噁唑 6b 80%（自由基）。5-炔丙基氧基 (4c) 与炔烃反应生成 5c 63% 和 6c 62%。5-异戊烯氧基 (4d) 生成 5d 24%——展现了侧链烯烃的极限。5-氧代异噻唑啉酮 (4e) → 5e 66% 和 6e 50%。环化苯并呋喃 (4f) → 5f 61% 和 6f 69%。3-CONHCF₃ (4g) 表现出差异：6g 82% vs. 5g 仅 23%，这归因于碱性封闭条件下分子内酰胺-肟氢键的形成。混合吲哚/苯并呋喃 (4k) 选择性地在苯并呋喃上进行编辑，6k 50%，而吲哚保持不变——这证明了化学选择性。双取代苯并呋喃 4n (CMe→N) 通过 PCC 途径得到 5n 61% 和 6n 59%。环稠合 4o 转化为开链 5o 46% / 6o 40%。
图 4 . 苯并呋喃结构编辑的范围
【药物或类药物分子的结构编辑】
作者进一步证明了 (i) 药物后期多样化，(ii) 敏感基序（酰胺、恶唑、吡啶、肽骨架）的保留，以及 (iii) 可扩展的、一锅法或同位素标记变体（Moc-1a 上的 15N 交换得到 Moc-¹⁵N-2a，60% 的¹⁵N 含量 >95%）。详细而言，萘普生偶联物Moc-1r → 2r 52%（离子型），Ts-3r 47%。非布索坦衍生的1t → 吲唑 2t 46%。受保护的色氨酸二肽和三肽（1v/w）可得到吲唑2v 40%、2w 25%的产物，表明其与肽具有相容性。布雷维酰胺F (1x) → 吲唑2x 33% 和苯并咪唑Ts-3x 41%。色胺衍生物 1y：自由基途径仅 24-25%，离子途径 2y 60% / Ts-3y 34%。强效 5-脂氧合酶抑制剂 1z 同上。吲哚类抗生素先导化合物 1aa 生成吲哚唑 2aa 36%；单晶数据证实了连接性。基于依托度酸的 1ac 转化为七元稠合苯并咪唑 3ac 46%。植物抗菌苯并呋喃 4p → 苯并噁唑 6p 60%。补骨脂素样化合物 4q 经一步反应生成 5q 48% 和 6q 76%。奥沙普秦类似物 4r 生成 5r 81%和 6r 60%。吲哚美辛衍生的杂化 4s 在苯并呋喃上选择性反应生成 5s 80% 或 6s 65%。
图 5. 含有吲哚或苯并呋喃核心结构的药物或类药物化合物的结构编辑
【总结】
本文将骨架编辑逻辑从原子插入扩展到原子交换，为药物化学家提供了一种快速途径，可以在保留（或有目的地）碳骨架的同时，对重要核心的杂原子组成进行重组。鉴于吲哚唑、苯并咪唑、苯并异噁唑和苯并噁唑的药理学丰富性，该方法有望加速先导化合物的研究，使天然产物类似物多样化，并生成用于作用方式研究的同位素标记探针。
来源：高分子科学前沿一点号1
