摘要：您 是否想过，为什么阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病总是与“铁”和“脂质”密切相关？ 2025 年 5 月 19 日，四川大学 生物治疗 全国 重点实验室 、 华西医院 神经内科 / / 国家老年疾病临床研究中心雷鹏教授与澳大利亚墨尔本大学Ayton教授

您 是否想过，为什么阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病总是与“铁”和“脂质”密切相关？ 2025 年 5 月 19 日，四川大学 生物治疗 全国 重点实验室 、 华西医院 神经内科 / / 国家老年疾病临床研究中心雷鹏教授与澳大利亚墨尔本大学Ayton教授 、澳大利亚昆士兰大学Tara Walker教授 合作， 在 Nature Reviews Neuroscience 撰写了以

铁死亡（ Ferroptosis ）是一种铁依赖的细胞死亡方式，核心机制是细胞膜中的多不饱和脂肪酸（ PUFA s ）在铁催化下发生脂质过氧化，最终导致细胞膜破裂。而大脑由于脂质含量高（占干重 50% ）、铁浓度高（尤其在基底节区），以及耗氧量大（占全身 20% ），成为铁死亡的“重灾区”。

大脑为何易受铁死亡攻击？

论文首先探讨了大脑对于铁死亡独特的易感性来源。 脑 内 铁含量和脂质代谢活动均高于其他器官 ，且 对氧气的消耗量大，使得大脑对铁死亡尤为敏感。 而其中， 神经元具有庞大的表面积和高代谢需求，需要不断激活特定的保护机制来抵御磷脂过氧化，然而当这些保护机制失效时，铁死亡便悄然而至（图1）。

图1：铁死亡的化学生物学

铁是铁死亡过程中的关键元素。它在细胞内以亚铁 离子 （ Fe 2 + ）和 三价 铁离子（ Fe 3 + ） 之间氧化还原循环 的 方式存在 ，并通过酶促和非酶促反应催化 膜磷脂中 PUFA s 的过氧化。特别是在脂氧合酶（ LOX ）的作用下，铁离子能够 作用于 PUFA s 中的氢原子，形成碳中心自由基，进而引发一系列的 脂质 过氧化反应。这些反应不仅损伤细胞膜，还可能通过产生 致命 的羟基自由基（ OH •）等进一步加剧细胞损伤。大脑中的脂质种类丰富，特别是 PUFA s ，它们在细胞膜的结构和功能中起着重要作用。然而， PUFA s 也因其化学结构而易于发生过氧化。相比之下，富含单不饱和脂肪酸（ MUFA s ）的细胞膜则对铁死亡具有较强的抵抗力。因此，调控细胞膜中 PUFA s 和 MUFA s 的比例，以及参与这些脂肪酸代谢的酶类，对于预防神经铁死亡具有重要意义。抗氧化剂如维生素 E 、 A 、 K 、辅酶 Q 10 和四氢生物蝶呤（ BH4 ）等能够中和脂质过氧化产生的自由基，从而防止铁死亡的发生。然而，这些抗氧化剂在行使功能后自身也会变为氧化态，需要依赖 NADPH 等还原剂进行再生。在大脑中，特别是神经元中，由于膜面积大、代谢需求高，因此对抗氧化剂和 NADPH 的需求也更为迫切。

细胞间的“铁死亡交响曲”

图2：脑细胞中的代谢-铁死亡耦合

文章关注了脑内不同类型的细胞对铁死亡的敏感性及其相互作用（图2）。 神经元因其高铁和高脂质含量、庞大的细胞膜面积以及高代谢需求而成为铁死亡的高危群体。为了抵御铁死亡，神经元通过优先利用磷酸戊糖途径（ PPP ）产生 NADPH ，进而再生 内源性 抗氧化剂。然而，当这些防御机制失效时，神经元便极易遭受铁死亡的侵袭。星形胶质细胞通过为神经元提供代谢支持和抗氧化剂来帮助其抵御铁死亡。例如，它们通过谷氨酰胺 - 谷氨酸循环为神经元提供能量底物乳酸，并通过 γ- 谷氨酰循环为神经元提供合成谷胱甘肽（ GSH ）所需的半胱氨酸。此外，星形胶质细胞还利用低密度脂蛋白受体相关蛋白 8 （ LRP 8 ）摄取硒元素，进而合成硒蛋白如 GPX ，以增强神经元的抗氧化防御能 力。 小胶质细胞是大脑中的免疫细胞，它们在铁死亡过程中扮演着双刃剑的角色。一方面，小胶质细胞能够清除受损的神经元和脂质过氧化物，从而减轻铁死亡的损伤；另一方面，当小胶质细胞自身发生铁死亡时，它们会释放炎症因子和毒性物质，进而加剧周围神经元的损伤。

铁死亡与神经系统疾病：剪不断理还乱的“孽缘”

铁死亡与多种神经系统疾病密切相关，这些疾病往往伴随着铁积累、脂质过氧化和抗氧化防御机制受损等病理特征（图3）。

图3：铁死亡与神经系统疾病

在阿尔茨海默病患者的大脑中，铁积累与认知功能下降密切相关。铁死亡相关标志物如铁蛋白、 4- 羟基壬烯酸（ 4 -HNE ）和 GPX4 在阿尔茨海默病患者的脑组织中显著升高。此外， β- 淀 粉样蛋白和 tau 蛋白等阿尔茨海默病相关蛋白也参与了铁死亡的调控过程。帕金森病患者的黑质多巴胺能神经元中存在显著的铁积累和脂质过氧化现象 ， 与 疾病进程 密切相关。 ACSL4 等参与 PUFA s 代谢的酶类在帕金森病患者中表达上调， 潜在 促进了铁死亡的发生。此外，帕金森病的相关基因如 DJ-1 和 PINK1 等也通过不同的机制影响铁死亡的进程。 ALS 患者的脊髓和大脑中存在显著的铁死亡 特征 。铁死亡相关蛋白 GPX 4 在 ALS 患者的脊髓和大脑中表达下降，而铁死亡抑制剂则能够减缓 ALS 的进展。此外， ALS 相关基因如 SOD 1 和 FUS 等也通过影响线粒体功能和脂质代谢等途径促进铁死亡的发生。 脑卒中 患者的大脑中存在铁积累现象，这与缺血再灌注损伤过程中的铁死亡密切相关。铁死亡抑制剂能够减轻缺血再灌注损伤后的神经元死亡和功能障碍。此外，炎症反应 与 铁死亡 相互作用亦能 加剧 多发硬化等疾病中的 脑损伤。

该综述还从神经铁死亡的历史视角、体内外模型、生物标志物与检测方法、靶向药物的开发四个方面对铁死亡在神经系统疾病中的作用机制探索 、 应用前景 、和目前的挑战 进行了概述。

铁死亡的生理意义与未来展望

文章还介绍了神经铁死亡 在大脑的 可能 生理功能。例如，在神经发育过程中，铁死亡可能参与调节神经元的数量和质量，从而确保大脑网络的优化。此外，铁死亡还可能作为一种防御机制，帮助大脑抵御肿瘤的形成和发展。 衰老过程中，铁死亡亦能被用于特异性清除衰老细胞。 然而，目前关于铁死亡的生理 和病理 意义仍存在许多未知之处。未来的研究需要更加深入地探索铁死亡的分子机制及其在疾病中的具体作用，同时开发有效的抗铁死亡药物和治疗方法。

制版人： 十一

参考文献

1. Lei, P., Walker, T., & Ayton, S. (2025). Neuroferroptosis in health and diseases.Nature Reviews Neuroscience.

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来源：科学番薯