管理体重还能“管好脑袋”！瓯江实验室揭秘阿尔茨海默病新方向

摘要：5月20日，瓯江实验室宋伟宏院士团队在国际顶尖期刊《自然-衰老》发表论文，发现胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）通过激活AMPK信号通路可显著缓解阿尔茨海默病病理和记忆障碍，这一创新性发现将为防治该疾病提供新方向。

5月20日，瓯江实验室宋伟宏院士团队在国际顶尖期刊《自然-衰老》发表论文，发现胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）通过激活AMPK信号通路可显著缓解阿尔茨海默病病理和记忆障碍，这一创新性发现将为防治该疾病提供新方向。

阿尔茨海默病（AD）是一种中枢神经系统退行性病变。医学界发现阿尔茨海默病已有120年，但针对该疾病的预防、治疗等手段均没有突破性进展，且已有的药物缓解效果不明显，靶向药物研发之路举步维艰。

“常用的阿尔茨海默病治疗药物一直在‘头痛医头’的范畴，没办法解决根源性病因。”宋伟宏表示，近年来，多项研究表明糖尿病患者罹患阿尔茨海默病的风险更高，尤其是2型糖尿病患者，有90%属于超重或肥胖，且大部分患者有不同程度的阿尔茨海默病相关的症状。该现象直指脑糖脂代谢失调导致的体内包括阿尔茨海默病的脑内β-淀粉样蛋白的异常和斑块沉积。因此，减肥减重能通过预防糖尿病有效预防阿尔茨海默病。宋伟宏团队又从治疗糖尿病和肥胖症的药物入手，开辟了阿尔茨海默病治疗的新路径。

“本次研究，我们发现治疗2型糖尿病和肥胖症的药物可显著缓解阿尔茨海默病病理和记忆障碍，且阐明了它的作用机制。”宋伟宏表示，“阿尔茨海默病与2型糖尿病有关联，而治疗2型糖尿病的方法不仅是吃药，最好从科学饮食和体重管理开始预防，科学的体重管理也是在‘管理脑袋’。”

| GLP-1RA通过调节能量代谢缓解AD病理特征与认知损伤

文章第一作者和共同通讯作者、南京大学鼓楼医院张韵研究员介绍称，GLP-1RA可增加胰岛素合成与分泌、降低胰高血糖素、抑制食欲并减缓胃排空，用于治疗糖尿病和肥胖症。该药物同时表现出潜在的神经保护作用，但能否用于阿尔茨海默病的防治及其机制，尚为未解之谜。

在此次研究中，团队发现胰高糖素样肽-1（GLP-1）在AD小鼠的血浆中表达水平显著降低，且在AD患者中GLP-1水平与Aβ负荷呈负相关。团队通过应用GLP-1R激动剂 Exendin-4（艾塞那肽）或 Tirzepatide（替尔泊肽）增强GLP-1信号传导，发现GLP-1RA能够激活CaMKK2-AMPK信号通路，进一步揭示了GLP-1RA通过激活AMPK调控BACE1表达的分子机制。此外，GLP-1RA还能增加小胶质细胞中AMPK活性，抑制神经炎症并促进Aβ吞噬，显著减缓了AD小鼠的斑块形成并改善了认知障碍。