摘要：基于 HIV 广谱中和抗体的疫苗研发困难重重，这是由于 HIV 具有广泛的遗传变异性，其高度糖基化且构象隐蔽的包膜（Env）表面蛋白，以及需要诱导持久高水平的多种广谱中和抗体特异性以实现保护。此外，由于 HIV 突变速度极快，有必要诱导多种类型的广谱中和抗体，

只有真正有效的 HIV 预防性疫苗才能限制并最终消除艾滋病的威胁。

在此，我们综述了 HIV 疫苗领域在诱导保护性广谱中和抗体（bnAbs）以预防 HIV 感染方面的最新进展。

基于 HIV 广谱中和抗体的疫苗研发困难重重，这是由于 HIV 具有广泛的遗传变异性，其高度糖基化且构象隐蔽的包膜（Env）表面蛋白，以及需要诱导持久高水平的多种广谱中和抗体特异性以实现保护。此外，由于 HIV 突变速度极快，有必要诱导多种类型的广谱中和抗体，以全面覆盖广泛的病毒变体。

诱导天然不利的广谱中和抗体的一种解决方案是设计免疫原，靶向未成熟的广谱中和抗体 B 细胞前体，使其扩增，并筛选出作为广谱中和抗体亲和力成熟障碍的罕见突变。在未成熟 B 细胞启动后，需要用亲和力递增的 Env 免疫原进行序贯免疫，以使广谱中和抗体谱系沿预期途径成熟 。

因此，需要在动物模型和小型 I 期临床试验中进行迭代疫苗设计，以评估这种复杂疫苗策略中的多个步骤。HIV 疫苗试验网络（HVTN）中的此类试验被称为发现医学试验 。

下图 显示了 HIV 包膜上的广谱中和抗体靶表位，通过在免疫球蛋白人源化小鼠、非人灵长类动物或人类中进行疫苗接种，已在诱导 B 细胞谱系方面取得了一定程度的成功。以下是主要在非人灵长类动物或人类中通过疫苗接种启动广谱中和抗体 B 细胞谱系免疫的试验的简要更新。

图1：HIV-1 包膜上的 BNAb 表位类别。有效的 HIV-1 疫苗需要引发针对 Env 三聚体上多个易损位点的多克隆广谱中和抗体反应。Env 三聚体上已知 HIV-1 广谱中和抗体类别识别的保守表位用颜色表示（gp120 用浅蓝色阴影表示；gp41 用浅绿色阴影表示）。

gp41 膜近端外部区域（MPER）广谱中和抗体是反应最广泛的 HIV 抗体之一。HVTN 133 临床试验使用了一种 MPER 肽 - 脂质体启动免疫原，该免疫原旨在模拟 gp41 广谱中和抗体结合位点并与原型广谱中和抗体未成熟 B 细胞受体结合。诱导的 B 细胞与近端 MPER 广谱中和抗体表位结合 —— 其中最有效的抗体中和了 35% 的异源 B 亚型和 17% 的全球 HIV 分离株 。HVTN 133 试验表明，在 HIV 感染者（PLWH）中需要数年才能产生的抗体突变，可通过疫苗接种在数月内诱导产生。目前正在开展工作，通过设计加强免疫原靶向当代全球 HIV 毒株的 MPER 序列，来扩大诱导的广谱中和抗体的广度和效力。

CD4 结合位点（CD4bs）广谱中和抗体既有效又广泛，因此是关键的疫苗靶点。CD4bs 广谱中和抗体有两种类型，包括通过基因限制的 CDRH2 基序模拟 CD4 结合的抗体和利用 CDRH3 结合 CD4bs 的抗体 。CD4bs 免疫原基于自然感染期间鉴定的 HIV 包膜（Env）蛋白或经工程改造以结合任一种 CD4bs 广谱中和抗体前体 B 细胞谱系的蛋白。这些免疫原成功激活并扩增了人源化小鼠品系 、非人灵长类动物 和人类 中模拟 CD4 的 CD4bs 未成熟 B 细胞前体和中间抗体。在 HVTN 300 试验中，使用稳定的种系靶向 Env 三聚体也诱导了 CDRH3 介导的中和抗体谱系 。CD4bs 免疫原正在多项临床试验中进行测试，包括 IAVI 002、HVTN 301、HVTN 320、HVTN 321、ACTG 5422 和 IAVI C101。

V3 - 聚糖广谱中和抗体需要长 CDRH3 片段或核苷酸插入突变，因此免疫系统不倾向于产生这类抗体。然而，使用结合特定 V3 - 聚糖广谱中和抗体未成熟 B 细胞前体的种系靶向免疫原，已在非人灵长类动物（NHPs）和人源化小鼠 中诱导出 V3 - 聚糖广谱中和抗体前体。靶向 V3 - 聚糖的 Env 正在 HVTN 144、HVTN 307 和 HVTN 321 临床试验中进行测试。障碍的罕见突变。在未成熟 B 细胞启动后，需要用亲和力递增.

V2 顶点广谱中和抗体也具有长 CDRH3，与 V3 - 聚糖广谱中和抗体一样，其前体在未成熟 B 细胞库中相对罕见。尽管如此，已设计出结合某些 V2 B 细胞前体细胞的 V2 顶点免疫原，并在人源化小鼠中激活并扩增了 V2 顶点广谱中和抗体谱系 。靶向 V2 顶点的免疫原计划在 HVTN 试验 HVTN 322 中进行测试。

HIV 融合域表达于融合前 HIV Env 上，是诱导广谱中和抗体的靶点。HIV-1 融合域疫苗包括排列在载体分子免疫原上的 HIV-1 融合肽，将在 NIH VRC 试验 VRC020 中进行测试。已在小鼠和猴子中诱导出针对融合域的广谱中和抗体，靶向融合域的广谱中和抗体可保护猴子免受猿猴 - 人类免疫缺陷病毒（SHIV）感染，且免疫原已在 HVTN 303 中进行测试，并计划在 VRC020 中进行测试。

这些最新成功提供了在动物和人类中可诱导广谱中和抗体谱系的概念验证。显然，需要未成熟 B 细胞 / 种系靶向免疫原，随后用序贯免疫原加强免疫，以生产基于广谱中和抗体的 HIV 疫苗。其他原则包括：必须诱导多种类型的广谱中和抗体以避免 HIV 逃逸；加强免疫原需要使广谱中和抗体谱系保持在正确轨道上，而不诱导竞争性的偏离轨道的抗体；免疫原需要诱导持久的广谱中和抗体反应。此外，成功的免疫原可能需要诱导 CD4+T 细胞辅助，并可能诱导保护性 CD8+T 细胞以清除任何逃逸广谱中和抗体中和活性的病毒粒子或病毒感染细胞。

迄今为止，尚无免疫方案诱导出达到疫苗持续保护所需的广度和效力的中和反应类型。

经过训练可快速选择 Env 突变体以增强广谱中和抗体谱系对异源广度和效力的人工智能算法，可能会加速免疫原设计。因此，成功研制 HIV 疫苗的道路本质上是学习如何设计免疫系统，以刺激和成熟在 HIV 感染者中罕见的中和抗体。一旦完成，就需要为实用疫苗配制多价免疫原。尽管任务艰巨，但通过保护高危人群免受 HIV 感染并结束 HIV 流行，其回报将是巨大的。

目前正在开展工作，设计在同一免疫原上具有许多广谱中和抗体触发位点的疫苗 Env 免疫原，以尽量减少疫苗成分的数量。此外，一旦破译了诱导不利 B 细胞反应的全套规则，相同的策略可用于制备其他难以制备的疫苗。

因此，我们可以预期，随着 HIV 疫苗工作的成功进展，HIV 领域开发的技术将继续丰富其他领域。

参考：https://doi.org/10.1002/jia2.26489

来源：战略视野广