摘要：自1998年首个抗HER2靶向药物曲妥珠单抗获批以来，抗HER2治疗开启了新纪元。历经20余年发展，抗HER2阳性的治疗策略不断革新，靶向HER2的药物也如繁星般不断涌现。本文将带您深入了解这些抗HER2靶向药物的奥秘，一同探寻癌症治疗的新方向。

编者按：

HER2（人表皮生长因子受体2）是一种酪氨酸激酶膜受体，由ERBB2基因编码，属于表皮生长因子受体家族。在乳腺癌和胃癌中，HER2过表达分别约为15%-30%和7%-34%。HER2的过表达或扩增与肿瘤细胞的增殖、侵袭密切相关，常导致不良的生物学特性和临床结果。以乳腺癌为例，HER2阳性乳腺癌具有侵袭性强、复发率高和生存率低等特点。

自1998年第一个抗HER2靶向药物——曲妥珠单抗获批以来，其在乳腺癌、胃癌等瘤种治疗中取得了一定的成功，抗HER2治疗的新纪元开启。20余年以来，抗HER2阳性的治疗策略不断发展和更新，显著改善了患者的预后，与此同时，靶向HER2的药物也在不断更新迭代。

单克隆抗体类

曲妥珠单抗（Trastuzumab，Herceptin）：是第一个被开发用于靶向HER2的人源化单克隆抗体，于1998年获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。它通过与HER2的细胞外结构域IV结合，抑制HER2信号通路，阻止细胞周期进程，并介导抗体依赖性细胞毒性作用（ADCC），从而杀死癌细胞。曲妥珠单抗可用于HER2过表达乳腺癌的辅助治疗、新辅助治疗以及晚期转移性乳腺癌的治疗。

帕妥珠单抗（Pertuzumab，Perjeta）：于2012年获FDA批准。它与HER2的细胞外结构域II结合，阻止HER2与其他HER家族成员（如HER1、HER3和HER4）形成异二聚体，进而阻断下游肿瘤信号。帕妥珠单抗与曲妥珠单抗联合使用，可进一步增强治疗效果，提高患者的生存率。

玛吉妥昔单抗（Margetuximab，Margetuximab）：是一种新型的抗HER2单克隆抗体，通过与HER2的细胞外结构域结合，阻断HER2信号通路，抑制肿瘤细胞的增殖和存活。它还通过抗体依赖性细胞毒性作用（ADCC）增强免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。主要用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌，尤其是已经接受过曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗的患者。

酪氨酸激酶抑制剂类（TKI）

拉帕替尼（Lapatinib，Tykerb）：是一种口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂，可同时抑制HER1和HER2的活性。它通过阻断HER2的酪氨酸激酶活性，中断细胞内信号传导，从而抑制癌细胞的生长。拉帕替尼主要用于治疗晚期乳腺癌。

奈拉替尼（Neratinib，Nerlynx）：也是一种口服的酪氨酸激酶抑制剂，对HER1、HER2和HER4均有抑制作用。它适用于早期乳腺癌的辅助治疗以及对其他HER2靶向药物耐药的转移性乳腺癌。

吡咯替尼（Pyrotinib）：一种新型的不可逆HER2抑制剂，通过共价结合不可逆地抑制HER2、HER1和HER4的活性，从而阻断这些受体的信号传导，抑制肿瘤细胞的增殖和存活。吡咯替尼已在中国获得批准，用于治疗HER2阳性乳腺癌。

图卡替尼（Tucatinib，Tukysa）：是一种口服的酪氨酸激酶抑制剂，主要针对HER2。它通过抑制HER2的活性，阻止癌细胞的增殖。图卡替尼用于治疗晚期乳腺癌，尤其是那些已经接受过至少一种其他HER2靶向药物治疗的患者。

抗体-药物偶联物类（ADC）

T-DM1（Ado-trastuzumab emtansine，Kadcyla）：是曲妥珠单抗与微管抑制剂DM1的偶联物。它将化疗药物直接递送至HER2过表达的肿瘤细胞，同时保留了曲妥珠单抗的抗HER2活性。T-DM1于2013年获FDA批准，用于治疗曲妥珠单抗耐药的转移性HER2阳性乳腺癌。

T-DXd（Trastuzumab deruxtecan，DS-8201，Enhertu）：是新一代的抗体-药物偶联物，由曲妥珠单抗与拓扑异构酶I抑制剂DXd组成。它在治疗晚期乳腺癌方面表现出显著的疗效，包括一些HER2低表达的乳腺癌。

Disitamab vedotin（RC48-ADC）：由人源化抗HER2抗体hertuzumab与细胞毒性药物单甲基奥瑞他汀E（MMAE）通过可切割连接子连接而成。它对HER2受体的不同表位具有更高的亲和力，并且具有更好的内化作用。Disitamab vedotin在中国已获得批准，用于治疗HER2阳性胃癌和尿路上皮癌。

Zanidatamab zovodotin（ZW49）：是一种双特异性HER2靶向抗体-药物偶联物，结合了zanidatamab（ZW25）的独特设计（可结合HER2的细胞外结构域II和IV）与细胞毒性药物。它在HER2低表达和高表达的模型中均显示出疗效。

ALTA-ADC：是一种基于pertuzumab的抗体-药物偶联物，其在酸性内体pH下对HER2的亲和力较低。这种设计有助于药物在肿瘤细胞内的释放，从而提高疗效。

双特异性抗体

ZW25：是一种新型的HER2靶向双特异性抗体，能够同时结合HER2受体细胞外结构域的两个不同区域：ECD4（Ⅳ区域）和ECD2（Ⅱ区域），并激活抗体依赖性的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）。主要用于治疗HER2阳性的乳腺癌、胃癌、胆道癌等实体瘤。

肿瘤疫苗

GP2：是一种针对HER2/neu抗原的多肽疫苗，过激活免疫系统，特别是CD8+细胞毒性T细胞，来识别和攻击表达HER2/neu的癌细胞。GP2疫苗通常与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）联合使用，GM-CSF是一种免疫佐剂，能够增强抗原呈递细胞的功能，从而提高疫苗的免疫原性。目前，GP2疫苗正准备进入Ⅲ期临床试验，以进一步验证其在治疗中到重度（高风险）乳腺癌患者中的疗效和安全性。

总结

除了上述药物外，还有一些其他靶向HER2的药物正在研发或临床试验阶段。例如，trastuzumab duocarmazine（SYD985）是一种新型的抗体-药物偶联物，正在接受欧洲药品管理局（EMA）的审查，用于治疗不可切除的HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌。

靶向HER2的药物在治疗HER2阳性癌症中取得了显著的成果，但耐药性仍然是一个挑战。研究人员正在探索新的靶向HER2的药物和联合治疗策略，以克服耐药性，提高患者的生存率和生活质量。

编辑 | 娇娇

排版 | 粘冬

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