摘要：长寿个体（LLIs），尤其是百岁老人，因其能够延迟或避免与年龄相关的疾病，成为理解这些机制的宝贵模型。本概述综合了当前对超长寿命多方面决定因素的见解，突出了对不同人群中长寿个体研究的关键发现。

人类健康衰老与长寿是复杂的现象，受遗传、表观遗传、代谢、免疫和环境因素的动态相互作用影响。

长寿个体（LLIs），尤其是百岁老人，因其能够延迟或避免与年龄相关的疾病，成为理解这些机制的宝贵模型。本概述综合了当前对超长寿命多方面决定因素的见解，突出了对不同人群中长寿个体研究的关键发现。

长寿个体定义为存活超过 90 岁的人，他们表现出独特的特征，如发病率降低、慢性病发病延迟以及生理功能得以保留。他们常常集中在 “长寿蓝区”，如冲绳和撒丁岛，在那里生活方式和环境因素与遗传倾向相互作用。性别差异明显，女性在百岁老人中占多数，不过男性百岁老人往往患与年龄相关疾病的情况较少。根据疾病史，长寿个体可分为 “逃脱者”“延迟者” 和 “幸存者”，反映了通向长寿的不同路径。

遗传因素对长寿有重大贡献，家族聚集现象表明存在可遗传成分。关键的核基因组变异包括 APOE ε2（对心血管疾病和阿尔茨海默病有保护作用）、FOXO3A（与抗氧化应激和 DNA 修复相关）以及 SIRT6（参与基因组维持）。线粒体单倍群如 J 和 D 与氧化应激降低有关，而端粒维持基因（hTERT、TERC）确保染色体稳定。然而，全基因组关联研究（GWAS）强调 APOE 和 FOXO3A 是不同人群中最常关联的基因，凸显了它们的关键作用。

表观遗传机制连接了遗传与环境。长寿个体的 DNA 甲基化模式显示出与年龄相关的甲基化丢失延迟，尤其是在异染色质区域，这可能稳定基因组完整性。非编码 RNA，如 miR - 363 * 和长链非编码 RNA THBS1 - IT1/AS1，调节细胞衰老和基因表达，有助于健康衰老。这些表观遗传特征与长寿个体及其后代较年轻的生物学年龄和降低的疾病风险相关。

长寿个体的代谢特征表现为良好的脂质代谢（低低密度脂蛋白胆固醇、高高密度脂蛋白）、胰岛素抵抗降低以及抗氧化能力增强。内分泌因素如甲状腺激素水平低和性激素保留（女性中的雌二醇、男性中的睾酮）起到保护作用。热量限制（CR）是模式生物中一种公认的长寿干预措施，模拟了长寿个体的代谢状态，改善葡萄糖耐量并减轻炎症。CR 模拟物，如二甲双胍和白藜芦醇，有望在不限制饮食的情况下将这些益处转化到人类身上。

长寿个体免疫系统的改变包括慢性炎症（“炎症衰老”）减轻和免疫细胞功能得以保留。百岁老人表现出较低的白细胞介素 - 6 水平、较高的转化生长因子 - β 和白细胞介素 - 10（抗炎细胞因子），以及维持 T 细胞增殖和自然杀伤细胞活性。促炎 Th17 细胞和调节性 T 细胞（Tregs）之间的平衡向抗炎状态转变，有助于抵抗疾病。

环境和生活方式因素同样至关重要。长寿个体的肠道微生物群具有多样性增加以及有益健康的菌群如嗜黏蛋白阿克曼菌和双歧杆菌富集的特点，这些增强了肠道屏障功能并产生抗衰老代谢物。富含蔬菜、全谷物和坚果的植物性饮食与降低患糖尿病、心血管疾病和神经退行性疾病的风险相关。定期的体育活动，特别是耐力和力量训练，通过线粒体生物发生和降低氧化应激等机制改善代谢健康并延长寿命。其他关键的生活方式因素包括不吸烟、适度饮酒、充足睡眠和压力管理，这些共同降低了死亡风险。

社会经济和医学进步，如改善卫生条件、接种疫苗和医疗保健，显著提高了平均预期寿命，尽管遗传和表观遗传因素决定了超长寿命。未来利用大规模长寿个体队列的多组学（转录组学、蛋白质组学、代谢组学）研究将加深对相互作用机制的理解。模式生物的功能研究和促进长寿干预措施（如益生菌、CR 模拟物）的临床试验对于将研究结果转化为治疗策略至关重要。

总之，人类长寿源于遗传韧性、表观遗传稳定性、代谢适应性、免疫平衡和健康生活方式的协同相互作用。长寿个体体现了这些因素如何汇聚以延缓衰老和疾病，为促进健康寿命提供了可行的见解。随着全球老龄化人口的增长，解开这些机制有望开发出个性化干预措施，以延长寿命和提高生活质量。

资料来源

(2025). Factors involved in human healthy aging: insights from longevity individuals. Frontiers of Medicine. doi.org/10.1007/s11684-024-1120-4.

来源：皮肤科主任吴博士