铁死亡调控+耐药逆转双突破！复旦大学研究或为癌症化疗增效提供新方案

摘要：5月20日，复旦大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了题为“Targeting GPX4 to Induce Ferroptosis Overcomes Chemoresistance Mediated by the PAX8-AS1/

【导读】吉西他滨联合顺铂的标准治疗方案在晚期肝内胆管癌（ICC）的治疗中临床获益有限，这是由于其存在固有或获得性耐药性。

5月20日，复旦大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了题为“Targeting GPX4 to Induce Ferroptosis Overcomes Chemoresistance Mediated by the PAX8-AS1/GPX4 Axis in Intrahepatic Cholangiocarcinoma”的研究论文，本研究报道了一种长链非编码 RNA（lncRNA），即 PAX8-AS1，会降低标准化疗药物的疗效。从机制上讲，PAX8-AS1 通过与 p62 结合激活 NRF2，从而促进 GPX4 转录，并通过与 IGF2BP3 相互作用稳定 GPX4 mRNA。PAX8-AS1/GPX4 轴抑制铁死亡，促进对吉西他滨和顺铂的耐药性。在临床前模型中，GPX4 抑制剂 JKE-1674 与吉西他滨和顺铂联合使用显示出更优的抗肿瘤效果。这些发现表明，这是一种有望提高晚期 ICC 化疗疗效的治疗策略。

背景知识

肝内胆管癌（ICC）是仅次于肝细胞癌的第二常见原发性肝恶性肿瘤，由于其全球发病率不断上升且预后持续不佳，给治疗带来了重大挑战。尽管根治性手术切除是唯一可能治愈的方法，但在确诊时仅有不到 40% 的患者适合手术。对于大多数晚期患者而言，全身化疗仍是治疗的基石；然而，标准的吉西他滨 - 顺铂方案仅能适度延长生存期，中位总生存期不足一年。这种治疗上的停滞凸显了阐明驱动化疗耐药的分子机制的迫切需求，而这一机制目前仍知之甚少。

新出现的证据表明，铁死亡是一种由脂质过氧化驱动的铁依赖性程序性细胞死亡形式，是多种恶性肿瘤治疗响应的关键决定因素。化疗耐药细胞通常通过GPX4等抗氧化酶的作用来逃避铁死亡，这些酶能够解毒脂质过氧化物。尽管铁死亡的重要性已得到认可，但其在肝内胆管癌（ICC）化疗耐药中的作用仍鲜为人知。此外，尽管lncRNAs已被证明是肿瘤进展和药物耐药的关键表观遗传调节因子，但它们在 ICC 中铁死亡介导的化疗耐药中的潜在作用尚未得到阐明。

PAX8-AS1 促进肝内胆管癌的化疗耐药性

细胞活力和集落形成实验的结果表明，在野生型细胞中过表达 PAX8-AS1 会使细胞对吉西他滨或顺铂产生耐药性，而敲低 PAX8-AS1 则会使耐药细胞对这些药物敏感。PI染色（表明细胞死亡）显示，在药物处理下，PAX8-AS1 过表达会减少野生型细胞的死亡，而敲低 PAX8-AS1 则会增加耐药细胞的死亡。研究人员进一步使用 3D 微肿瘤球体模型验证了这些发现。PAX8-AS1 过表达会促进药物处理下球体的生长，并降低死细胞（Eth-D1 阳性）与活细胞（Calcein-AM 阳性）的比例，而在耐药细胞中敲低 PAX8-AS1 则会产生相反的效果。此外，PAX8-AS1 过表达会增强敏感 PDO 在吉西他滨或顺铂处理后的生长和存活，而敲低 PAX8-AS1 则会增加耐药 PDO 对药物的敏感性。

PAX8-AS1在体内外均参与耐药的发生

为了验证 PAX8-AS1 是否在体内促进 ICC 细胞的耐药性，研究人员使用 HuCC-T1 及其耐药细胞建立了小鼠异种移植模型。在皮下肿瘤模型和原位模型中，HuCC-T1 细胞中 PAX8-AS1 的过表达增强了对吉西他滨和顺铂的耐药性。相反，PAX8-AS1 的敲低增加了 HuCC-T1-GR 和 HuCC-T1-CR 细胞对这些药物的敏感性。此外，研究结果表明，在未进行药物治疗的情况下，PAX8-AS1 对 ICC 细胞（体外和体内）和 PDOs 的增殖和死亡没有显著影响。这些发现共同表明 PAX8-AS1 参与了 ICC 的化疗耐药性。

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