摘要：骨髓增生异常综合征（MDS）是一组起源于造血干细胞的异质性髓系克隆性疾病，其特点是髓系细胞发育异常，表现为无效造血、难治性血细胞减少，存在向急性髓系白血病（AML）转化的可能。在12月7日至10日于美国圣迭戈召开的2024年美国血液学会（ASH）年会上，有众多

编者按：骨髓增生异常综合征（MDS）是一组起源于造血干细胞的异质性髓系克隆性疾病，其特点是髓系细胞发育异常，表现为无效造血、难治性血细胞减少，存在向急性髓系白血病（AML）转化的可能。在12月7日至10日于美国圣迭戈召开的2024年美国血液学会（ASH）年会上，有众多关于MDS领域的研究公布，特别是在低风险MDS的治疗和预后评估方面取得了显著进展。《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀天津医科大学总医院血液科王化泉教授遴选其中的重磅研究进行精彩点评，以期为大家带来前沿信息和独到见解。

01

早期与晚期启动ESA在低风险贫血性MDS患者中的比较

在2024 ASH年会上，Sophie Park教授公布了GFM随机III期EPO-Pretar试验结果（349）：在低风险骨髓增生异常综合征（MDS）贫血患者中，早期启动红细胞生成刺激剂（ESA）治疗提高了血液学改善-红细胞（HI-E）的发生率及其持续时间，但并未延长红细胞输血依赖的发生时间，对无进展生存期（PFS）、急性髓系白血病（AML）转化、生活质量和总生存期（OS）没有影响。IPSS-M也能预测HI-E及其反应持续时间。

背景

目前大多数低风险MDS患者接受一线ESA治疗，但在这些患者中，应该何时启动ESA[即在红细胞输血依赖（TD）发生之前或之后]未明确。在一项回顾性研究中发现，早期启动ESA治疗（在诊断后6个月内），对于非输血依赖的低风险贫血性MDS患者，显著延迟了红细胞输血依赖的发生，从而可能减缓了疾病的进展（Park et al., Leuk Res 2010 PMID: 20580086）。

目的

在这项开放标签、随机、多中心、III期EPO-PRETAR试验（NCT03223961）中，前瞻性地比较了在非输血依赖的低风险贫血性MDS患者中，早期与晚期启动ESA治疗对红细胞输血依赖发生时间的影响。

低风险MDS患者（IPSS-R

结果

在2018年2月到2022年12月期间，对121例患者进行了筛选，其中84例符合纳入标准，37例为筛查失败。43例患者被分配到早期启动组，41例患者被分配到晚期启动组。40例患者在早期启动组开始了ESA治疗（3例患者撤回同意），而在晚期启动组，23例患者（56%）在2024年7月8日研究截止日期之前开始了ESA治疗，起始时间的中位数为10.4个月。

患者的中位年龄为84岁，其中54%为男性。75%的患者有心血管合并症，46%的患者为铁粒幼红细胞性MDS，54%的患者为非铁粒幼红细胞性低风险MDS。诊断到纳入的中位时间为4.1个月（范围2.1～11个月）。88%的患者IPSS-R评分为极低或低。基线Hb中位数为10.2 g/dL（范围8.8～10.5），基线输血依赖血清EPO（sEPO）水平中位数为37 IU/L（范围5～335）。

中位随访时间为34个月。在84例纳入的患者中，早期启动组14例（32%）和晚期启动组18例（44%）在纳入后成为红细胞输血依赖（P=0.28）。在接受至少12周ESA治疗的63例患者中，早期启动组的血液学改善-红细胞（HI-E，IWG 2018标准）率为79.5%，晚期启动组为54%（P=0.03）。早期启动组的HI-E持续时间长于晚期启动组（中位数分别为30.6个月和12.7个月）（P=0.02）。然而，红细胞输血依赖的发生时间相似（早期启动组为36.4个月，95%CI：28.3～NA），晚期启动组为36.4个月，95%CI：22.4～44.1）（P=0.3）。

13例和10例患者分别在早期组和晚期组进展为高风险MDS或急性髓系白血病（AML），两组AML的发生率均为9.5%。从纳入开始的中位无进展生存期（PFS）为60.6个月（早期启动组），晚期启动组未达到（P=0.4）。从纳入开始的中位总生存期（OS）分别为49.6个月和55个月（P=0.3）。

在两个组之间，12周一次的质量生活问卷（FACT-An和EQ5D）没有显著差异。心血管事件的发生也相似。

在所有接受ESA治疗的患者中，HI-E与较低的sEPO水平[若sEPO 50 IU/L，则HI-E为46%；P=0.0003]、较低的IPSS-M[中位IPSS-M：非应答者（NR）为-0.603，应答者（R）为-1.07；P=0.007]和SF3B1突变相关（SF3B1阳性患者HI-E为81.8%，SF3B1阴性患者为56.7%；P=0.01）。IPSS-M评分较低的患者红细胞输血依赖发生时间较长（42.8个月 vs. 28.3个月）（P=0.002）。TGF-β1和IL-6的血浆水平在应答者中较低。基线差异表达基因分析（log2FC>1.1，BH调整后的P值

王化泉教授点评

这项研究报告了EPO-Pretar III期随机试验的结果，旨在低风险贫血性骨髓增生异常综合征（MDS）患者中，评估早期与晚期启动红细胞生成刺激剂（ESA）治疗对红细胞输血依赖（TD）发生时间、血液学改善-红细胞（HI-E）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）以及生活质量的影响。

该试验是一项多中心、开放标签的III期随机临床试验，纳入了84例低风险MDS患者，基线血红蛋白（Hb）水平在9～10.5 g/dL之间。患者被随机分配到早期启动组（在诊断后6个月内开始ESA治疗）和晚期启动组（在红细胞输血指征出现时启动ESA治疗）。结果显示，早期启动ESA治疗的患者在HI-E的发生率及其持续时间上明显优于晚期启动组。然而，尽管早期启动组的HI-E持续时间较长，但两组患者的红细胞输血依赖发生时间相似（36.4个月），且在PFS和OS方面也未表现出显著差异。

该研究的关键发现是，尽管早期启动ESA治疗能够显著提高血液学改善的发生率，并延长其持续时间，但并没有延迟红细胞输血依赖的发生时间，也没有显著改善患者的预后（包括PFS和OS）。这表明，虽然ESA的早期干预可能对改善贫血症状有短期好处，但在延缓疾病进展和提高生存期方面，早期干预的优势并不明显。

此外，研究还揭示了IPSS-M评分和sEPO水平等因素对ESA反应的预测作用。较低的sEPO水平与较高的血液学改善率相关，而IPSS-M评分较低的患者也显示出较长的血液学改善持续时间。这为临床医生在治疗决策中提供了有价值的信息，尤其是在选择合适的治疗时机和评估患者可能的反应。

尽管本研究为ESA治疗在低风险贫血性MDS患者中的作用提供了新的见解，但仍有一些局限性需要注意。首先，本研究的随访时间较短（中位随访为34个月），可能不足以充分评估长期生存和疾病转化的影响。其次，研究对象主要是老年患者（中位年龄为84岁），因此研究结果可能不适用于其他年龄段的患者。未来的研究可以进一步探讨ESA治疗与其他治疗策略（如免疫抑制治疗、化疗等）联合应用的效果，以及对不同亚群患者的长期影响。

总的来说，本研究表明，早期启动ESA治疗在改善贫血症状方面可能有效，但在延缓红细胞输血依赖和改善患者预后方面的作用有限。因此，临床实践中，ESA的使用应综合考虑患者的具体病情、治疗耐受性及长期预后，而不仅仅依赖于早期干预。

02

ESA联合罗特西普治疗ESA治疗无效的非RS-MDS患者的安全性和疗效研究

在2024 ASH年会上，Lionel Ades教授公布了GFM COMBOLA研究I/II期A部分结果（摘要号：351）：在ESA治疗无效的非RS MDS患者群体中，三分之一的患者通过罗特西普和ESA的联合治疗获得了红细胞反应。根据本I期研究的结果，罗特西普1.75 mg/kg/21天与EPO 60 000 UI/周的联合剂量方案，平衡了临床疗效与安全性，已被选为推荐的2期临床试验剂量（RP2D）。该方案目前正在II期随机试验中与罗特西普1.75 mg/kg/21天单药治疗进行比较。

背景

随着罗特西普批准用于治疗输血依赖性环状铁粒幼红细胞（RS）阳性的低风险骨髓增生异常综合征（LR-MDS）贫血患者（尤其是对ESA耐药/不耐受的患者），低风险MDS的治疗领域发生了变化。根据III期MEDALIST研究结果，罗特西普已成为该类患者的治疗选择。最近，COMMANDS研究也挑战了ESA作为低风险MDS（无论是否伴有RS）一线治疗的地位，显示罗特西普在RS-MDS患者中优于ESA治疗。为了更好地了解罗特西普在非RS MDS患者中的作用，我们开展了一项研究，评估罗特西普与ESA联合使用的安全性，并确定该组合的最佳剂量，以便在随机试验中进一步比较罗特西普与该组合治疗的效果（COMBOLA-第B部分）。

患者与方法

本研究为一项两部分的I/II期临床试验（II期正在进行中），由GFM开展，纳入的患者为低风险MDS患者（IPSS低风险或中等1级），不伴RS或del(5q)，且未能在接受ESA治疗后获得反应（或随后的复发），且无疾病进展，且血红蛋白水平低于9 g/dl。该剂量寻找部分的主要目标是确定罗特西普与ESA联合治疗的最佳剂量，既能保证临床疗效，又能控制毒性，为II期随机试验B部分的患者选择提供依据。罗特西普每21天皮下注射一次，剂量从0.8到1.75 mg/kg不等。根据TITE-BOIN-ET设计，Epoetin alfa每周注射，剂量从30 000到60 000 UI不等。四个剂量组分别为：剂量组1（n=3）：罗特西普 0.8 mg/kg/21天，EPO alfa 30 000 UI/周；剂量组2（n=3）：罗特西普 1.33 mg/kg/21天，EPO alfa 30 000 UI/周；剂量组3（n=3）：罗特西普 1.75 mg/kg/21天，EPO alfa 30 000 UI/周；剂量组4（n=15）：罗特西普 1.75 mg/kg/21天，EPO alfa 60 000 UI/周。评估效能的窗口期为第21天，评估毒性的窗口期为第42天。

结果

共筛选了35例患者，24例患者来自10个法国中心，纳入时间为2022年5月至2023年11月。纳入时的中位年龄为77.7岁（范围71.4～84.1），男性/女性比例为18/6。根据2016年WHO分类，18例患者为难治性细胞减少伴多系发育异常，2例为伴单系发育异常的难治性细胞减少，4例为MDS-EB1。根据IPSS评分，2例患者为低风险，22例为中等1级风险。根据IPSS-R评分，5例患者为低风险，15例为中等风险，4例为高风险。所有患者均对ESA治疗无效，其中7例患者还曾接受过来那度胺（n=3）、IDH抑制剂（n=2）、沙利度胺（n=1）和阿扎胞苷（n=1）。6例患者（25%）属于低输血负担，16例患者（67%）为高输血负担（根据IWG 2018标准），2例为非输血依赖性。在治疗开始后的第42天评估了耐受性，第21天评估了疗效。在这些时间点，未观察到剂量限制性毒性（DLT），且仅在剂量组4（罗特西普 1.75 mg/kg/21天，EPO 60 000 UI/周）的一例患者中报告了疗效。第25周时，7例（29%）患者获得了红细胞反应，其中2/3在剂量组2中，5/15在剂量组4中。此外，2例患者获得了血小板反应，1例获得了中性粒细胞反应。根据输血负担、非输血依赖组、低输血负担组和高输血负担组分别为1/2、2/6和4/16获得了红细胞反应。在这7例获得红细胞反应的患者中，3例患者在本分析时仍为应答者，中位反应持续时间为9.2个月（95%CI 0.85～NA）。在前6个月中，共观察到45例不良事件，其中16例为严重不良事件（均为2级以上），包括3例感染，2例心脏事件，2例胃肠疾病，1例全身状况恶化及其他8例。总体来看，6例患者（25%）在治疗后6个月内发生了AML进展（n=2）或死亡，导致6个月无进展生存期（PFS）为74.8%（95% CI：59.2～94.5），6个月总生存期（OS）为78.9%（95%CI：64.1～97.2），不同组之间无显著差异。

王化泉教授点评

这项研究报告了COMBOLA研究I/II期A部分的结果，探索了罗特西普与ESA联合治疗在低风险（LR）非环形铁粒幼红细胞（non-RS）MDS患者中的疗效与安全性。这项研究的背景是罗特西普已在RS阳性的低风险MDS患者中被批准用于治疗输血依赖性贫血，但对于非RS MDS患者，罗特西普与ESA联合治疗的作用尚未明确。

这是一项I/II期临床试验，旨在评估罗特西普与ESA联合治疗的剂量和安全性。研究在24例符合条件的患者中进行，所有患者在治疗前均对ESA产生了耐药或未能获得足够的反应。研究的剂量分为四个组，最终确定了罗特西普1.75 mg/kg/21天与EPO 60 000 UI/周联合治疗作为推荐剂量方案（RP2D）。结果显示，尽管没有发生剂量限制性毒性（DLT），但疗效仅在少数患者中显现，其中7例患者（29%）获得了红细胞反应，且在这7例患者中，中位反应持续时间为9.2个月。研究还发现，患者的输血负担与红细胞反应的获得有一定关联，低输血负担的患者显著更多地获得了红细胞反应。

本研究为低风险非RS MDS患者提供了关于罗特西普与ESA联合治疗的初步数据，表明这种组合治疗在一些患者中是有效的，尤其是那些低输血负担的患者。值得注意的是，尽管只有约三分之一的患者在治疗中获得了红细胞反应，但反应持续时间较长，这为未来治疗MDS患者提供了新的思路。该研究还确认了罗特西普和ESA联合治疗在不良事件方面的良好安全性，尽管部分患者出现了严重的不良事件（如感染和心脏事件），但未观察到剂量限制性毒性，表明该联合方案的风险可控。

尽管该研究为罗特西普与ESA联合治疗提供了有价值的初步数据，但仍存在一些局限性。首先，由于样本量较小，疗效和安全性的结论仍需通过更大规模的随机对照试验进一步验证。其次，治疗的效果可能受到患者个体差异的影响，如患者的输血负担、疾病亚型等，因此未来研究应考虑这些因素的影响。此外，研究仅报告了短期疗效和不良事件，长期效果尚未得到充分评估，未来的研究应进一步跟踪患者的长期生存期和疾病进展情况。

总的来说，这项研究为非RS低风险MDS患者提供了罗特西普与ESA联合治疗的安全性和疗效初步数据，并确定了一个潜在的最佳剂量方案，未来的随机对照试验（如COMBOLA-第B部分）有望进一步确认其临床应用的价值。

王化泉教授

天津医科大学总医院血液科

天津医科大学总医院血液科 主任医师 博士研究生导师 行政副主任

中华医学会血液学分会第九、十、十一届委员会红细胞疾病(贫血)学组委员兼秘书，第十届委员会红细胞疾病学组副组长

中华医学会血液学分会第十一届委员会白血病、淋巴瘤学组委员

中国医师协会血液科医师分会第五届委员会委员

中国老年医学学会血液学分会第一届委员会MDS学术工作委员会委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会中国MDS/MPN工作组第二届委员会委员

来源：肿瘤瞭望