RobertLanger团队用AI设计“自助加强”型疫苗平台

摘要：具体来说，他们使用 AI 技术开发出一种基于聚酸酐材料的可编程脉冲释放微粒平台，通过单次注射就能实现多剂次疫苗释放，为单次注射疫苗领域带来了一种 “ 简洁但有效 ” 的全新策略。

一次注射，即可实现多次递送效果？近日，美国麻省理工学院教授罗伯特 ·朗格（ Robert Langer ）团队提出一种 “ 自助加强 ” 型疫苗平台。

具体来说，他们使用 AI 技术开发出一种基于聚酸酐材料的可编程脉冲释放微粒平台，通过单次注射就能实现多剂次疫苗释放，为单次注射疫苗领域带来了一种 “ 简洁但有效 ” 的全新策略。

图 | 相关论文的第一作者张林子铉（来源：张林子铉）

构建 23 种聚酸酐聚合物组合，筛选 6 种最优材料

相关论文的第一作者、美国麻省理工学院博士毕业生张林子铉告诉 DeepTech ： “ 该系统采用 SEAL （ StampEd Assembly of polymer Layers ）微粒制造技术，成功封装了白喉类毒素疫苗，并在体内实现了预设时间点的脉冲释放，从而激发了与传统两针接种方案相当的免疫反应。 ”

研究中，他们构建了 23 种聚酸酐聚合物组合，并筛选出 6 种在加工性和生物相容性上最优的材料。

此外，其还首次发现聚合物单体中碳链长度的奇偶性会显著影响微粒封装与释放性能，并结合机器学习模型预测了释放时序和抗原回收率。

可以说， AI 技术特别是机器学习模型，在加速材料筛选和优化疫苗释放性能上发挥了重要作用。详细来说，该团队基于实验数据建立了预测模型，将聚合物的单体类型、配比、分子量及疫苗负载量等变量作为输入，以用于预测一些关键性能指标，比如预测释放时间点、释放时间窗口及抗原回收率。

在上述模型的帮助之下，他们显著提升了设计效率，从而能在无需依赖大量实验的情况下，快速评估近 500 种材料组合，进而筛选出了最具潜力的聚合物。

最终实验验证结果也与 AI 预测结果高度吻合，这表明机器学习在复杂生物材料设计中具有强大的辅助决策能力。未来，该方法也能用于其他递送系统的开发，推动疫苗与药物递送领域的智能化进程。

张林子铉表示，总的来说本次成果不仅提升了疫苗递送的精准性，也为酸敏感生物大分子的多剂量递送提供了理论基础和技术平台。

据她介绍，此次开发的单次注射自助加强疫苗平台具有极高的转化潜力：

首先，未来几年内随着材料性能优化与规模化制造技术的成熟，该系统有望用于多种儿童疫苗的递送，比如白喉疫苗、百日咳疫苗以及小儿麻痹疫苗，尤其适用于医疗资源有限的地区。

其次，该平台的意义并不仅仅局限于疫苗递送，还可拓展用于需要多次给药的治疗类药物，比如慢性疾病治疗或癌症免疫疗法。通过一次注射实现多剂量释放，从而可以显著提升患者依从性以及减少就诊频率，进而改善疗效与用药体验。 “ 因此，我们认为这一技术将有望在公共卫生、全球疫苗普及以及精准药物递送等多个领域发挥广泛影响。 ” 张林子铉表示。

产生与传统两针方案相当的免疫反应

据了解，疫苗 ——是防控传染病最有效也是最具成本效益的手段之一。但是，当前常用的多剂量接种方案，常常会因患者漏打后续剂次而导致免疫失败。

尤其是在偏远地区，由于基础医疗设施薄弱，患者难以多次就医。据张林子铉介绍，由于这一原因已经导致全球大约 20% 儿童未能完成疫苗接种。

为此，他们本次研究中使用新型聚酸酐材料构建了微粒系统，实现了疫苗在体内的程序化脉冲释放。

这样一来，既能模拟传统多次接种的免疫时序，也一并解决了以往材料在体内降解时会产生酸性环境和破坏疫苗稳定性的问题，从而为提升疫苗接种率、简化接种流程提供了全新策略。

就研究过程来说，为了完成 “ 开发可替代传统多次接种方式的单次注射疫苗平台 ” 的目标，他们先是从材料设计入手，合成并筛选出具有良好稳定性和降解性能的聚酸酐材料。

接下来便进入微粒制备的阶段，期间他们采用 SEAL 技术逐一评估包括热压温度、模具密合度、封装完整性等多个工艺参数，以便确保微粒在结构和功能上均能符合要求。

这一阶段尤为耗时，正因此他们引入了机器学习模型来辅助材料优化与释放时序预测。

在完成体外释放测试并优化配方之后，他们开始进行小鼠实验。实验结果显示，微粒确实可以在所设定的时间点上精确地释放疫苗，并能产生与传统两针方案相当的免疫反应。

“ 整个研究过程从材料到动物实验等步骤，环环相扣地体现了从工程设计到生物验证的系统性路径。 ” 张林子铉表示。与此同时，在材料筛选阶段她和同事也一并经历了挫折与突破。

一开始，她和同事合成了大量的聚酸酐材料，满怀期待地进行微粒制备，却发现很多材料在封装过程中无法成功密封，以至于出现了微粒结构不完整和功能失效的情况。

“ 那段时间大家都有些沮丧，但是我们没有轻易放弃。相反，我们记录和分析了失败案例，以便从中寻找规律。 ” 张林子铉表示。

最终，他们发现聚合物碳链长度的奇偶性可能影响分子间堆积，从而会影响密封效果。这个观察促使他们进一步开展分子动力学模拟，模拟结果也验证了上述猜想。

日前，相关论文以《聚酐基微颗粒用于可程序化脉冲释放白喉类毒素的单次注射自增强疫苗》（ Polyanhydride-Based Microparticles for Programmable Pulsatile Release of Diphtheria Toxoid (DT) for Single-Injection Self-Boosting Vaccines ）为题发在 Advanced Materials [1] 。

张林子铉是第一作者，美国麻省理工学院教授罗伯特 ·朗格（ Robert Langer ）和安娜·雅克莱内茨（ Ana Jaklenec ）担任共同通讯作者。