在生命的早期，“快”往往被赋予了积极的意义，我们总希望下一代能快快长大，同时，以往识别的多数延寿基因以调节生长速率为主，在一定程度上也强化了我们对“快”的希冀。但纵观整个生命周期，一个有趣的现象浮现：“晚熟”的个体，反而拥有更长的寿命。

要等上近十年才开始繁殖，但70多岁依然健在的信天翁

……好像有点打脸，所以在生长速率和发育时间久对寿命的影响这件事上，究竟谁才更为关键？很遗憾，现有的遗传模型，却常常难以将这两者剥离，基本同时改变。

理清头绪殊为不易，但近期，《PNAS》上对果蝇的一项研究，却给出了肯定的答案：发育慢=长寿！而且还是通过我们耳熟能详的NF-κB信号通路，连接起了发育和长寿的命运之线。

晚熟……却长寿？

有关发育的研究，得先从关键的发育激素说起：PTTH（前胸腺刺激激素）。它是昆虫大脑神经分泌细胞产生的一种多肽激素[2]。它的工作流程如下：刺激前胸腺（PG）合成并释放蜕皮激素（Ecdysone），后者进一步转化成20-羟基蜕皮酮（20E），驱动昆虫的蜕皮与变态过程。

图注：PTTH能与前胸腺中的Torso受体结合激活信号通路，促使DHR4从核内转移至细胞质，从而解除对蜕皮激素合成相关基因的抑制

那如果这个流程中的关键一环缺失了呢？当果蝇编码PTTH激素的基因从发育早期（胚胎/幼虫时期）就发生突变时，科学家们发现，突变体果蝇的发育周期（从卵到蛹），延长了约 20 小时。

图注：PTTH突变体果蝇的发育周期延长

虽然发育放缓，但它们的生长速度却并未受损，其成年后的个头反而更大。而且这些生长慢半拍、个头更大的PTTH突变体果蝇，无论雌雄，其成年后的平均与最大寿命均高于正常果蝇，延寿20%—38%！

图注：①②与③④中的编码PTTH基因的突变位点不同

为何这些发育迟缓的果蝇更长寿？通过RNA测序分析，科学家们找到了蛛丝马迹：

正常果蝇在衰老过程中，许多先天免疫和Y症基因会出现上调，这反映了“Y症衰老”的分子特征。反观突变体果蝇，这种与年龄相关的免疫基因上调趋势反被削弱。其中有个特别值得说道的基因—DptA，其在突变体中的表达……出现了显著降低！

图注：PGRP-LC和DptA是Imd 通路（激活果蝇 NF-κB信号传导以启动先天免疫反应的主要上游途径之一）的关键组成部分

DptA何许人也？它是NF-κB 通路（在抗感染、调控Y症反应中发挥重要作用，但老年时期过渡激活会引发慢性Y症推动Y性衰老）下游的一个靶基因。但这可不是DptA“一个人”的主场，对果蝇整个发育阶段的转录组分析后，科学家们发现了一个更大的趋势：

相比在三龄幼虫期和早期蛹期出现NF-κB信号（如抗菌肽DptA, CecB, CecC以及负调控因子PGRP-SC2等）表达高峰的正常果蝇，在PTTH突变体中，这些与NF-κB相关的基因均呈现下降趋势，看来NF-κB是关键没错了（确信脸）！

图注：绿线为PTTH突变体果蝇，蓝线为正常野生型果蝇

以上，“头”（PTTH）和“尾”（寿命）的联系（NF-κB）已经找到。接下来看看中间过程——PTTH造成的这种“免疫抑制”，究竟作用于哪个特定组织？

为了确定这个特定组织，科学家们检测了不同年龄果蝇不同组织中 Relish/NF-κB 的核转位（NF-κB的激活标志）与DptA 的表达，发现了PTTH 突变体的关键作用位点——与人类肝细胞高度类似的绛色细胞（Oenocytes）。

图注：PTTH突变体能抑制绛色细胞中的NF-κB信号通路，从而减轻与年龄相关的慢性Y症，延缓Y症衰老

所以，一条由PTTH介导的通路也初步成型：PTTH缺失→调控绛色细胞NF-κB通路→影响寿命。但还有很多遗留问题。慢发育对寿命的影响，是等果蝇成年了才起作用，还是在更早的发育阶段就已开始？

来自NF-κB的童年烙印

简单的实验流程（等果蝇成年后，再去突变编码PTTH激素的基因），出乎意料的结果：成年期开始抑制PTTH，不仅没能延长寿命，反而还稍稍折寿！这么一看，PTTH对寿命的调控作用，很可能在生命早期就已定型。

图注：成年时期开始抑制PTTH毫无效果

生命早期……聪明的你一定想到了，开头不是聊过PTTH驱动昆虫蜕皮与变态过程？正所谓远亲不如近邻，如果在前胸腺中抑制PTTH的受体Torso的表达呢？结果发现，与PTTH整体缺失的效应高度一致，这同样能够降低NF-κB的活性，延长果蝇寿命。

抑制受体同样延寿，有点意思。换个角度想想，如果真的是PTTH驱动的这条路径的问题，那给第3龄幼虫期（果蝇幼虫发育的最后阶段）补充蜕皮激素（20E），按理说应该是会逆转PTTH突变带来的延寿效应。

寿命曲线分析结果非常明确：补充了20E后，PTTH 突变体的长寿优势自此消失，恢复至与对照组相当的水平（这下实锤了！）。

图注：补充了20E后，PTTH突变体的长寿优势消失

最后总结（太长可直接看下图）：PTTH通过其在前胸腺的受体Torso，调控蜕皮激素的产生。在果蝇发育的关键时期（尤其是幼虫到成虫的过渡期），蜕皮激素作用于绛色细胞等组织，调节NF-κB信号通路的活性。

所以当PTTH缺失时，这条“PTTH-蜕皮激素-NF-κB”信号轴在发育期就被自然削弱，NF-κB活性降低，也就出现了慢发育=长寿的现象。

PTTH&NF-κB：延寿的新曙光？

不过看完上面的路径，你是不是感觉……真的好长！要是能绕过PTTH和蜕皮激素，直接在发育的关键时期对NF-κB进行精准干预，从而复制甚至优化这种长寿效应就好了！

正如派派所料，科学家们通过对果蝇发育期NF-κB活性的特定控制（先在18℃下发育，当到达预设的发育阶段后将其转移至29℃处理24h，此时温度变化激活NF-κB抑制系统，而后转回25℃进行发育与寿命观察），结果发现：发育延迟竟与寿命延长同时出现！

先说前者，化蛹时间曲线表明，与对照组相比，在早期第3龄幼虫期（L3E期）绛色细胞中瞬时抑制其NF-κB活性的果蝇，其化蛹时间推迟了约12个小时。而且这种短暂的NF-κB抑制，竟带来了成年后寿命的显著延长——约47%！

图注：仅在发育的这个关键窗口期，对特定组织中的NF-κB活性进行一次性的、短暂干预，就足以对整个生命周期产生影响

再附上一个“隐藏彩蛋”：基因表达量结果表明，经过“童年”时期NF-κB干预后的果蝇，在衰老过程中，其体内与年龄相关的Y症标志物——DptA的表达水平均低于同龄正常果蝇。表明早期的NF-κB抑制，能够持久地改善成年后的Y症状态。

时光派点评

本次的研究结果，除了揭示了一个由PTTH—蜕皮激素—NF-κB三者联动的全新长寿调控轴外，还给我们带来了许多值得思考的地方：

首先，发育时间相比生长速率，其对寿命的决定性作用可能远超我们想象。其次，Y症衰老的溯源可能需要更早，相比成年期和老年期，生命早期的“免疫设定”更为关键。

虽然PTTH在哺乳动物中并无直接的同源物，但这种通过调控发育期特定信号通路来影响寿命的思路，也会是未来的抗衰研究的全新方向（哺乳动物在发育期是否存在类似的干预窗口，以及安全、有效地干预方法）。

—— TIMEPIE ——

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