摘要：氘标记在药物研发和代谢分析中具有重要价值，例如可延长药物半衰期或改善药代动力学性质。传统氘代方法依赖昂贵贵金属催化剂（如铱、钯）或氘代试剂（如D₂、丙酮-d₆），且主要适用于富电子芳烃底物。苄位C(sp³)-H键的氘代因反应活性低和选择性差而极具挑战。
氘标记在药物研发和代谢分析中具有重要价值，例如可延长药物半衰期或改善药代动力学性质。传统氘代方法依赖昂贵贵金属催化剂（如铱、钯）或氘代试剂（如D₂、丙酮-d₆），且主要适用于富电子芳烃底物。苄位C(sp³)-H键的氘代因反应活性低和选择性差而极具挑战。
成果简介
针对以上难点，武汉大学李武教授、雷爱文教授课题组开发了一种基于氮掺杂的镍催化剂（Ni-OPD@γ-Al₂O₃），用于烷基芳烃和甲基芳烃中苄位C(sp³)-H键的氢同位素交换（HIE）反应。通过Ni–H₂–D₂O催化体系，实现了苄位C–H键的高效H–D交换反应。该反应使用廉价易得的D₂O作为氘源，氢气（H₂）作为活化剂，在温和条件下对电子贫缺和富电子芳烃底物均表现出高氘代率（>90%）。该方法成功应用于多种药物分子和生物活性分子的后期氘代标记，展示了广泛的底物适用性和良好的官能团耐受性。
机理研究表明，H₂对催化剂的活化至关重要，其通过还原表面镍物种形成活性中心，从而实现氘代过程。该体系为氘标记化合物的制备提供了一种经济、安全且可扩展的途径。相关研究成果以“Nickel-catalysed deuteration of benzylic C(sp3)–H bonds using D2O”为题，于2025年5月22日发表在Nature Synthesis上。2022级博士生邱飞羽为论文一作。
作者简介
李武，武汉大学化学与分子科学学院教授，博士生导师，入选国家级青年人才项目（2022年)。2015年在武汉大学获得博士学位，导师雷爱文教授。2016-2021年在德国莱布尼茨催化研究所从事博士后研究，合作导师Matthias Beller教授。2022年2月入职武汉大学化学与分子科学学院。自2022年开展工作以来，李武聚焦催化氘标记化学,以通讯作者身份发表论文17篇，其中包括：Nature （1篇）、Nat. Catal.（1篇）、Nat. Synth.（1篇）、J. Am. Chem. Soc. （2篇）、 Angew. Chem. Int. Ed.（1篇）、Nat. Commun.（1篇）等。
雷爱文，武汉大学化学与分子科学学院教授，博士生导师；国务院政府特殊津贴专家(2020)，第四届Yoshida Prize(吉田奖，2019)，英国皇家化学学会会士(2015)，长江学者特聘教授(2014)，国家杰出青年科学基金(2010)，教育部高等学校科学研究优秀成果(科学技术)一等奖(2017，第一完成人)，湖北省自然科学一等奖(2012，第一完成人)。雷爱文教授深耕绿色氧化偶联十五载，迄今为止发表论文500余篇，在Science(2篇)、Nature(1篇)、Nature Chem. (2篇)、Nature Catal. (3篇)、Nature Synth. (3篇)、Nat. Commun. (19篇)、JACS (33篇)、ACIE (50篇)、Chem (3篇)、Chem. Rev.(5篇)、Chem. Soc. Rev.(3篇)、Acc. Chem. Res.(2篇) 等影响因子大于12的杂志上发表论文140余篇，总被引用超37000余次，H 因子为106。2016-2024年连续入选Thomson Reuters和Elsevier的全球“高被引科学家”。
图文导读
图1 苯位上氘化反应及H-D交换方法的应用
图1展示了氘代反应的应用背景及现有方法的局限性。作者通过对比早期氘代技术（如使用贵金属催化剂或高价氘源）与本研究的镍催化体系（Ni–H₂–D₂O），突出了后者在成本、底物普适性和操作安全性方面的优势。图中列举了多个已获批氘代药物（如Austedo、Deucravacitinib），并强调苄位氘代在药物代谢调控中的关键作用（如降低细胞色素P450抑制活性）。通过火山图分析催化剂活性与氮前驱体的关系，表明1,2-苯二胺（OPD）为最优氮掺杂剂。
图2 镍催化剂的表征
图2通过透射电镜（TEM）和X射线吸收精细结构（EXAFS）表征了Ni-OPD@γ-Al₂O₃催化剂的微观结构。TEM显示镍纳米颗粒均匀分散于γ-Al₂O₃载体表面，粒径约5–8 nm。EXAFS分析证实镍物种以Ni⁰/Ni²⁺混合态存在，且Ni–Ni键长（2.08 Å）表明纳米颗粒的形成。XPS进一步揭示了催化剂表面氮物种（吡啶氮、吡咯氮）的分布，说明氮掺杂通过电子效应稳定活性中心。这些表征数据为催化剂的优异性能提供了结构基础。
图3 苯基甲基的催化氘化
图3展示了镍催化体系对甲基芳烃底物的氘代效果。以4-甲基苯甲酸酯（1a）为模型底物，在优化条件下（120°C、10 bar H₂、D₂O/1,4-二氧六环）氘代率高达93%。底物范围涵盖酯基（2a–2b）、酰胺（2c–2d）、杂环（2g–2m）及酚羟基（2q–2r）等官能团，氘代率普遍>90%。值得注意的是，含氮杂环（如喹啉）在氮气保护下仍可实现苄位选择性氘代（2i–2l），表明催化剂对还原敏感底物的兼容性。
图4 苯基亚甲基的底物范围
图4扩展了镍催化体系对烷基芳烃的适用性。苯乙烷衍生物（如1s–1ad）在相同条件下均实现高效氘代，氘代率可达85–99%。溴代（2aa）、氰基（2ab）、磺酰基（2ac）等官能团耐受性良好。此外，异丙醇替代1,4-二氧六环作为溶剂时（如2w–2y），氘代率仍保持>80%，表明反应体系具有溶剂灵活性。该图进一步验证了催化剂在复杂分子中的实用性。
图5 药物和生物活性分子的底物范围
图5聚焦于药物分子的后期氘代应用。代表性药物如β-雌二醇（2af）、布洛芬（2al）和磺胺甲嘧啶（2ap）的苄位氘代率均>90%。其中，四苯嗪（2ah）和利多卡因（2ai）的氘代产物显示出高同位素纯度（>92%）。值得注意的是，氘代反应对多官能团药物（如含酚羟基的β-雌二醇）表现出选择性，主要标记苄位而非邻位C(sp²)-H键。该结果突显了Ni–H₂–D₂O体系在药物化学中的直接应用潜力。
图6 机理研究
图6通过机理实验揭示了H₂的关键作用。对照实验表明，无H₂时氘代完全抑制（D=0%），而预活化催化剂（H₂还原后）在N₂氛围中仍可实现高效氘代（D=93%）。XPS显示反应后催化剂表面Ni⁰物种减少，Ni²⁺增加，说明H₂通过动态还原维持活性中心。动力学研究表明，氘代反应存在0.5小时诱导期，与催化剂活化过程一致。作者提出H₂活化的Ni⁰纳米颗粒通过可逆H–D交换机制实现苄位氘代，而D₂O作为氘源参与表面吸附和解离步骤。
结论展望
该项研究开发了一种高效的非均相镍催化体系（Ni-OPD@γ-Al₂O₃），用于苄位C(sp³)-H键的氘代反应。通过结合H₂活化和D₂O氘源，该体系实现了对烷基芳烃和甲基芳烃的高选择性氘代，氘代率可达93%以上。催化剂经氮掺杂优化后表现出优异的稳定性，可循环使用三次以上。该方法的普适性在药物分子（如β-雌二醇、布洛芬）和复杂生物活性分子（如奎宁衍生物）的后期氘代中得到了验证。机理研究表明，H₂通过还原表面镍物种生成活性Ni⁰中心，而D₂O则作为氘源参与交换。该工作为氘标记药物的开发提供了经济且可持续的解决方案。
文献信息
Qiu, F., Yang, L., Wang, Y. et al. Nickel-catalysed deuteration of benzylic C(sp3)–H bonds using D2O. Nat. Synth (2025). https://doi.org/10.1038/s44160-025-00816-5
来源：朱老师讲VASP
