摘要：慢性乙肝（HBV）感染是全球肝脏疾病的主要原因之一。据《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》显示，我国慢性乙型肝炎病毒感染者约为8600万，慢性乙型肝炎患者约为2000万至3000万例。

慢性乙肝（HBV）感染是全球肝脏疾病的主要原因之一。据《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》显示，我国慢性乙型肝炎病毒感染者约为8600万，慢性乙型肝炎患者约为2000万至3000万例。

实现乙肝治愈一直是近年来乙型肝炎研究领域的难点和热点。现阶段临床上用于乙肝治疗的核苷（酸）类似物和干扰素，仅能抑制病毒复制，无法彻底清除病毒。共价闭合环状 DNA（cccDNA）是乙肝病毒复制的模版。它在肝细胞核内以微染色体的形式存在，稳定性极高。现有的疗法一旦停药，cccDNA又会重新启动病毒复制，导致病情复发，所以患者往往需要长期甚至终身服药。

但是，小核酸药物的出现为乙肝的功能性治愈带来了新的曙光。小核酸药物主要包括反义寡核苷酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）等，与传统药物相比具有高度的靶向性。它们可以通过碱基互补配对原则，与乙肝病毒的mRNA或其他关键RNA序列结合。以 ASO药物为例，它与靶标RNA结合后，招募核酸酶，降解靶标RNA，从而阻断乙肝病毒蛋白的合成，抑制病毒的复制和传播。

同时，小核酸药物还能影响cccDNA的转录过程，让cccDNA 处于 “沉默” 状态，从而实现乙肝的功能性治愈，即患者血液中HBSAg消失，乙肝病毒 DNA 检测不到，肝功能恢复正常，肝脏炎症得到缓解，大大降低肝硬化、肝癌等并发症的发生风险。

|GSK领军，最早2026年上市

目前，全球已有多个乙肝临床治愈反义寡核苷酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）候选药物正在进行临床研究。

葛兰素史克（GSK）的GSK3228836（Bepirovirsen）进展最快，有望在明年上市。据葛兰素史克（GSK）官网公布的2024年财报，全球首个乙肝功能性治愈药GSK3228836（bepirovirsen）上市时间敲定为2026年，优先在美国、中国、欧洲、日本递交上市申请（NDA），预计2026年可获得美国、日本的官方审批决定。

已公布临床试验研究数据显示可实现30%患者停药后无复发。在早期的2b期临床试验中，经过24周的治疗，近三分之一的患者实现了体内乙肝病毒关键标志物乙肝表面抗原（HBSAg）和乙肝病毒DNA消失，这意味着将大大减少病毒对肝脏的损害。而且在停药24周后，仍有约10%的患者能够维持这种清除效果，且没有显著的副作用，这表明该疗法并非“短暂压制”病毒，而是有可能实现长期稳定的治疗效果。

除了bepirovirsen，GSK还有多款乙肝小核酸疗法在研，例如GSK5637608(原研发代号：JNJ-3989（ARO-HBV）正在进行临床Ⅱ期研究。

罗氏公司和Dicerna公司合作开发的siRNA药物Xalnesiran，能够靶向乙型肝炎病毒（HBV）基因组保守区域从而沉默多个HBV转录本，在联合或不联合免疫调节剂的情况下，可能对慢性HBV感染患者有效。自2021年起，RG6346已在多国开展Ⅱ期组合疗法试验。

Vir Biotechnology的一项2期临床试验，评估了在研疗法tobevibart和elebsiran联用（加或不加聚乙二醇化干扰素α）在慢性乙型肝炎（CHB）患者中的疗效和安全性。研究显示，在基线乙肝表面抗原（HBsAg）水平较低（

|国产小核酸药物研发也取得了显著进展

腾盛博药的乙肝siRNA候选药物——BRII-835（Elebsiran）被CDE纳入突破性治疗品种，该药物在2期临床试验中显示出良好的耐受性和显著的HBsAg降低效果。

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▲ 国内小核酸企业盘点（本表未纳入CXO公司）

歌礼药业（Ascletis）的ASC22（Envafolimab）是一种皮下注射的PD-L1单域抗体，可解除T细胞耗竭，促进免疫清除HBV感染细胞Ascletis。Ⅱb期扩展研究（AASLD 2023）显示，联合NAs治疗24周后，21.1%患者实现HBsAg丢失，表现出显著的免疫调节优势及良好耐受性。

星耀坤泽的乙肝siRNA候选药物——HT-101的1b期临床试验数据显示，所有参与延伸期随访的HT-101给药组受试者在48周时均维持了良好的HBsAg降幅。

正大天晴的乙肝siRNA候选药物——TQA-3038正在进行在慢性乙型肝炎患者中的Ib/IIa期临床试验。

siRNA等新型疗法为慢乙肝患者临床治愈带来了希望，但临床治愈并非完全治愈。医疗界仍在探索和研发新的方法，希望最终能够找到根治乙肝的解决方案。而对于未感染乙肝病毒的人群，接种乙肝疫苗才是远离感染的良药。

新浪医药综合

来源：阿豪健康