摘要：肺泡巨噬细胞（Alveolar macrophages，AMs）驻留于呼吸道黏膜表面，是能够长期自我更新和维持的巨噬细胞，在肺组织稳态维持和宿主免疫防御等方面发挥重要作用【1】。AMs的功能状态与宿主对感染、过敏和肿瘤等多种肺部疾病的易感性密切相关【2-4】。
BioArtMED
2025年05月26日 14:30四川
肺泡巨噬细胞（Alveolar macrophages，AMs）驻留于呼吸道黏膜表面，是能够长期自我更新和维持的巨噬细胞，在肺组织稳态维持和宿主免疫防御等方面发挥重要作用【1】。AMs的功能状态与宿主对感染、过敏和肿瘤等多种肺部疾病的易感性密切相关【2-4】。AMs最初起源于胚胎造血，这些肺泡中的“原住民”被称为胚胎来源的组织驻留型肺泡巨噬细胞（Embryonic-derived tissue-resident AMs, TRAMs）。随着年龄增长与呼吸道反复炎症刺激，一部分TRAMs被骨髓来源的单核细胞替代，产生单核细胞来源的肺泡巨噬细胞（Monocyte-derived AMs, MoAMs）。细胞发育来源是AMs功能状态的决定性因素之一【5-9】，但目前调控AMs群体更替（即MoAMs代替TRAMs）的关键机制仍不完全清楚。
近日，浙江大学医学院免疫学系姚雨石课题组在Cell Reports在线发表了题为Bacterial pneumonia induces senescence in resident alveolar macrophages that are outcompeted by monocytes 的论文，提出了一种AMs更替的新机制，即细菌性肺炎诱导TRAMs出现细胞衰老和自我更新能力下降，因此在感染恢复后逐渐被具有更强自我更新和抗感染能力的MoAMs所取代。
为了探究急性细菌性肺炎对AMs的长期影响，研究人员在小鼠中建立了亚致死剂量肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae，S.P.；社区获得性肺炎的主要病原体）急性肺部感染，感染恢复后（感染后28天）对AMs进行表型和功能等分析。结果发现S.P.感染恢复后的AMs具有比感染前AMs更强的免疫反应性和抗流感病毒感染保护功能。通过对AMs进行转录组与表型分析，以及利用肺部遮挡的骨髓嵌合小鼠模型等研究手段，研究人员发现S.P.感染后28天的AMs群体主要（约80%）为MoAMs，即大部分TRAMs在感染后被MoAMs替代。与感染前的TRAMs相比，MoAMs在体外免疫刺激后具有更强的促炎细胞因子分泌能力并具有更强的流感病毒吞噬功能。
通过对感染前后AMs群体的动态分析发现，尽管S.P.急性感染导致TRAMs数量在1天之内急剧减少，但感染1周后，随着细菌被清除以及肺部炎症减轻，TRAMs的数量几乎完全恢复到感染前水平。这些经历过细菌感染并存活下来的TRAMs通过快速增殖实现细胞数量的迅速恢复，并保留一定的长期自我维持能力以及吞噬肺泡表面活性物质和维持肺脏内环境稳定的能力，急性炎症后TRAMs数量的迅速恢复可能与炎症消退与受累肺泡换气功能的恢复有关。进一步观察发现，S.P.急性感染恢复后的2-3周时间里，肺部持续存在一群表型不断变化的巨噬细胞（Transitionalmacrophages, Trans-Macs），其表型从类似单核细胞的CD11bhiCD11c-Siglec-F-逐渐变为具有典型AMs特征的CD11b-CD11c+Siglec-F+。通过骨髓嵌合小鼠模型等实验证明，这群Trans-Macs即此前报道的由单核细胞向AMs分化的中间状态巨噬细胞【9】。
为了探索肺部细菌感染后TRAMs被MoAMs替代的免疫学机制，研究人员利用AMs体外培养与Csf2ra基因敲除小鼠（AMs发育缺陷）AMs肺部过继回输等实验手段开展了一系列研究。研究发现，经历S.P.感染后存活的TRAMs在转录组和细胞代谢等方面出现与细胞衰老相关的改变，并出现胞内β-半乳糖苷酶表达增加以及自我更新速率降低。通过体内竞争实验证明，S.P.感染诱导的衰老TRAMs体内增殖能力显著低于Trans-Macs/MoAMs，因此在感染后数周内TRAMs逐渐被Trans-Macs取代，后者逐渐分化为MoAMs，重塑感染恢复后的肺脏固有免疫功能与内环境稳态。
总的来说，该研究表明细菌性肺炎诱导胚胎来源的肺泡巨噬细胞衰老，使其在与单核细胞的竞争中处于劣势，最终被单核细胞来源的肺泡巨噬细胞取代。这一发现丰富了对炎症诱导的肺泡巨噬细胞更替现象的相关免疫学机制与功能意义的认识，为深入理解肺部急性炎症恢复期的固有免疫功能重建提供了新的视角。但诱导细菌感染后TRAMs衰老的关键机制仍有待进一步研究。
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来源：营养和医学
