英矽智能最新Nature子刊：AI加速新一代ENPP1抑制剂诞生

摘要：免疫检查点抑制剂的出现为肿瘤治疗带来了革命性的改变，使多种恶性肿瘤患者获得了显著的临床获益。然而，目前接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中，只有约10%至35%能够获得持久且显著的治疗反应，因此亟需开发更具创新性和有效性的治疗策略。

—各奖项申报陆续启动，欢迎关注—

免疫检查点抑制剂的出现为肿瘤治疗带来了革命性的改变，使多种恶性肿瘤患者获得了显著的临床获益。然而，目前接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中，只有约10%至35%能够获得持久且显著的治疗反应，因此亟需开发更具创新性和有效性的治疗策略。

5月23日，英矽智能在

Nature Communications（ IF=14.7 ）发表最新研究成果，借助人工智能驱动的靶点发现平台 PandaOmics 和生成化学平台 Chemistry42 ，设计出了一种新型ENPP1小分子抑制剂。该分子在临床前模型中被证实可更高效、更安全地调节 cGAS-STING 通路，展现了作为创新免疫治疗策略的广阔前景。

寻找靶向cGAS-STING通路“突破口”

在诸多新兴治疗靶点中，cGAS-STING通路凭借其独特的作用机制，在肿瘤免疫治疗领域展现出广阔前景。该通路不仅是连接天然免疫与适应性免疫反应的关键桥梁，其激活还能够诱导肿瘤细胞凋亡和细胞周期阻滞，从而有效抑制肿瘤的发生与早期进展。

然而，将cGAS-STING通路的生物学机制成功转化为安全有效的治疗手段仍面临诸多挑战。既往研究显示，直接靶向STING的激动剂在药代动力学和安全性等方面表现不理想，常常导致全身性细胞因子风暴、抑制内源性适应性免疫反应，或难以实现持久疗效，限制了其临床应用。

为解决这一难题，英矽智能选择以靶向ENPP1作为突破口。ENPP1是一种外核苷酸焦磷酸酶，在心血管、神经、免疫、骨骼肌、激素及血液等多种生命活动调节中发挥重要作用。大量研究表明，ENPP1高表达与肿瘤转移、免疫逃逸及多种癌症的不良预后密切相关。

已有研究发现，ENPP1抑制剂可以通过调节胞外cGAMP的浓度激活cGAS-STING通路。研究团队推测，通过抑制ENPP1，从而阻断cGAMP的降解，可增加肿瘤组织内cGAMP的积累，为激活cGAS-STING通路、增强宿主抗肿瘤免疫效应提供一种有前景的策略。

与直接靶向STING的激动剂不同，ENPP1抑制剂通过提升肿瘤微环境中胞外cGAMP的浓度，实现对STING通路的局部、原位激活，降低了全身应用STING激动剂可能引起的广泛炎症反应及相关毒性，具有更高的安全性。

AI加速新一代ENPP1抑制剂诞生

最新发表的这项研究第一步是确定ENPP1高表达相关的肿瘤类型。英矽智能团队基于AI驱动的靶点发现平台PandaOmics，结合癌症基因组图谱（TCGA）等数据库，对与ENPP1失调相关的适应症进行了系统性识别和排序。结果显示，三阴性乳腺癌（TNBC）、肝细胞癌（HCC）、急性髓性白血病、卵巢癌、结直肠腺癌、乳腺癌、头颈癌和ER阴性乳腺癌等多种癌症，均出现了ENPP1的明显高表达。

同时，团队结合单细胞测序和空间转录组学研究，进一步验证了ENPP1高表达与免疫抑制性肿瘤微环境的密切相关性。生物信息学分析还显示，将ENPP1抑制剂与免疫检查点抑制剂，以及具有DNA损伤作用的化疗药物联合使用，是值得探索的潜在治疗策略。

随后，利用英矽智能生成式人工智能引擎Chemistry42，研究团队以已知ENPP1抑制剂的结构为参考，针对特定靶点结合口袋生成大量新颖的化学结构，并基于多参数优化体系逐一筛选和评估。该流程不仅关注分子的结合亲和力，还综合考量合成可及性、新颖性、ADMET特性及潜在脱靶效应。借助AI驱动的分子设计策略，团队仅用三个月时间便迅速锁定了首批苗头化合物，其中一款化合物IC₅₀达到2.55 nM，较已知抑制剂（IC₅₀=142 nM）效力提升超过50倍。

在进一步的分子优化阶段，通过结合能计算模块Alchemistry 、ADMET特性预测模块等Chemistry42旗下最新发布并整合的功能，研究人员优先筛选出结合能较低、 hERG毒性较低、ENPP1抑制能力更优的候选药物。经过多轮优化和迭代，ISM5939作为一款具有理想成药性的化合物脱颖而出，展现出高度的ENPP1抑制选择性和效力。

临床前数据显示，ISM5939在与多种疗法联用时表现出良好的疗效，有望通过调节免疫反应和提高治疗效果，增强现有癌症治疗的效果。

当与抗PD-1疗法联合使用时，ISM5939可以协同增强T细胞活性并提升抗肿瘤免疫力。而与化疗结合时，ISM5939增加了肿瘤微环境中的cGAMP累积，从而激活抗原呈递细胞（APC）中的STING通路，改善化疗效果。同样，与PARP抑制剂联合使用时，ISM5939进一步强化了STING的激活，驱动更强的抗肿瘤免疫反应。此外，与直接STING激动剂相比，ISM5939的安全性更佳，未显著诱发外周血中的促炎症细胞因子产生，也未触发肿瘤微环境内效应T细胞死亡。

英矽智能于2023年5月将ISM5939提名为针对ENPP1的免疫治疗候选研发药物，并于2024年11月获得美国FDA的临床试验许可。

值得一提的是，2024年以来，英矽智能已经在Nature系列子刊上发表4篇AI药物管线相关论文，其中去年3月及12月的两篇

Nature Biotechnology分别发表了靶向 TNIK 用于特发性肺纤维化的小分子抑制剂（ Rentosertib ）研究，及靶向 PHD1/2 用于炎症性肠病的小分子抑制剂（ ISM5411 ）研究，今年 5 月与广州医科大学赵金存课题组等合作，在发表了 AI 赋能广谱冠状病毒抑制剂设计（ ISM3312 ）的研究成果。此外， 2025 年 1 月，英矽智能与加拿大多伦多大学合作，在发表了基于量子 - 经典混合模型设计新型 KRAS 抑制剂的研究。

研究团队期待在

上发表 ISM5939 的研发过程能够推动新一代创新药物的发现，释放 STING 靶向疗法的潜力，进一步为免疫治疗带来更多新选择。

参考资料：

[1]Pu, C., Cui, H., Yu, H.et al. Oral ENPP1 inhibitor designed using generative AI as next generation STING modulator for solid tumors. Nat Commun 16, 4793 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-59874-0