三维基因枢纽可能促进脑癌

摘要：威尔康奈尔医学院研究人员的一项新的临床前研究表明，脑细胞核内DNA的折叠方式可能有助于理解一种名为胶质母细胞瘤的恶性脑癌。该研究结果发表于4月3日的《分子细胞》（Molecular Cell），基于基因在三维空间中的连接和调控方式，为理解癌症提供了一种超越基因

威尔康奈尔医学院研究人员的一项新的临床前研究表明，脑细胞核内DNA的折叠方式可能有助于理解一种名为胶质母细胞瘤的恶性脑癌。该研究结果发表于4月3日的《分子细胞》（Molecular Cell），基于基因在三维空间中的连接和调控方式，为理解癌症提供了一种超越基因突变的新思路。

“胶质母细胞瘤是最具侵袭性且难以治愈的肿瘤之一。尽管我们对它的突变和特征基因了解颇多，但我们仍然没有有效的方法来阻止它，”这项研究的共同负责人、威尔康奈尔大学医学分子生物学副教授埃菲·阿波斯托卢(Effie Apostolou)说道。“现在，我们为这个问题带来了新的视角。我们或许有机会弄清楚这种癌症的调控逻辑，并找到潜在的控制中心，以便我们能够靶向消灭它。”

这一新视角涉及一个基本的二分法：人类基因组DNA首尾相连长度约为6英尺（约1.8米），但它必须能够装入细胞核，而细胞核比一粒沙子小80倍。为了实现这一点，DNA需要多次折叠，将线性分子上彼此相距较远的区域连接在一起。“通过在三维空间中研究DNA的组织结构，我们发现了一些枢纽，在这些枢纽中，多个看似应该分离的基因区域实际上能够进行通信和协同工作，”Apostolou说道。

在健康人体内，中枢负责协调正常的生理过程，例如胚胎发育。但当研究人员分析不同患者的胶质母细胞瘤细胞时，他们发现致癌基因聚集在一起，并与其他未知的胶质母细胞瘤基因协同作用。

“这项研究表明，肿瘤细胞内 DNA 的三维组织在驱动脑癌行为中起着强大的作用 - 有时甚至比基因突变本身更重要，”威尔康奈尔医学院神经病学医学教授兼纽约长老会/威尔康奈尔医学中心脑肿瘤中心主任Howard Fine 博士说，他共同领导了这项研究。

该研究的共同第一作者包括在 Apostolou 实验室工作的纽约长老会/威尔康奈尔医学中心外科住院医师 Sarah Breves 博士，以及意大利热那亚意大利理工学院的 Dafne Campigli Di Giammartino。

在健康人群中，胶质母细胞瘤枢纽基因的DNA区域通常处于沉默状态，这意味着细胞不会利用其附近的基因来产生影响细胞功能的蛋白质。研究人员想知道，如果他们抑制一个疑似与癌症相关的枢纽基因，胶质母细胞瘤细胞会发生什么。在征得纽约长老会/威尔康奈尔医学中心接受治疗患者的同意后，他们从肿瘤样本中提取了细胞用于研究。

当他们使用一种名为 CRISPR 干扰的基因编辑工具关闭培养皿中胶质母细胞瘤细胞的“枢纽”时，引发了多米诺骨牌效应。许多与“枢纽”相连的基因的活性下降，多个癌基因被破坏，癌细胞形成肿瘤样球体的能力也随之下降。“我们能够改变胶质母细胞瘤细胞的致癌程序，以及它们在培养皿中组织和形成类似癌症的能力，”Apostolou 说。

胶质母细胞瘤的发现促使研究人员重新审视此前发表的16种不同癌症类型的分析结果。他们发现，这些高度连接的3D枢纽似乎是大多数癌症的特征，包括黑色素瘤、肺癌、前列腺癌、子宫癌等。虽然每种癌症都有一组独特的枢纽连接，但他们也发现了多种癌症类型共享的枢纽。

研究小组观察到，大多数3D枢纽并非由明显的基因突变（例如DNA断裂、扩增或重排）引起。相反，它们通常是由于表观遗传变化（DNA包装方式和基因在细胞内控制方式的改变）而形成的。例如，与特定DNA序列结合并影响基因开启或关闭的蛋白质机制会影响3D枢纽的形成。

“通过识别该三维结构中的关键控制枢纽，我们发现了未来治疗的新潜在靶点，”Fine说道，他同时也是威尔康奈尔医学院桑德拉和爱德华·迈耶癌症中心转化研究副主任。“接下来，我们将探索这些枢纽是如何形成的，以及我们是否可以安全地破坏它们以减缓或阻止肿瘤生长。我们的研究表明，针对表观遗传和空间基因组组织可以补充传统的分子疗法。”