摘要：乳腺癌是世界范围内严重威胁妇女生命健康的恶性肿瘤，在许多地区其发病率占女性恶性肿瘤的第一位。令人欣慰的是，随着外科手术治疗和新型治疗方案的改进，使乳腺癌患者的生存率明显提高。但是乳腺癌患者手术后形体显著改变、化疗导致的脱发和内分泌治疗过程中生育能力的丧失等，给
引言：
乳腺癌是世界范围内严重威胁妇女生命健康的恶性肿瘤，在许多地区其发病率占女性恶性肿瘤的第一位。令人欣慰的是，随着外科手术治疗和新型治疗方案的改进，使乳腺癌患者的生存率明显提高。但是乳腺癌患者手术后形体显著改变、化疗导致的脱发和内分泌治疗过程中生育能力的丧失等，给患者带来了巨大的心理压力，严重影响生命质量。如何作出明智的治疗决策，使乳腺癌患者在理想的寿命期里有较好的生命质量，无疑需要开展大规模的生活质量调查。本文旨在梳理常用转移性乳腺癌（mTNBC）二线治疗方式生活质量
及常见不良反应相关研究数据，为广大临床医生提供参考。专家简历
李烦繁 教授
安徽医科大学第二附属医院
医学博士、主任医师、副教授、硕士研究生导师
安徽医科大学第二附属医院肿瘤四病区主任、肿瘤学教研室副主任
中华医学会肿瘤学分会青年学组委员
中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤青年学组委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年专家
中国临床肿瘤学会（CSCO）患者教育专家委员会委员
安徽省医学会医学科技专家库肿瘤学专业中青年突出专家
中华医学会安徽分会肿瘤学分会新靶点药物学组副组长兼秘书
安徽省临床肿瘤学会青年专业委员会副主任委员
安徽省临床肿瘤学会转化医学专业委员会副主任委员
安徽省临床肿瘤学会肿瘤心脏病学专业委员会副主任委员
安徽省抗癌协会家族遗传性肿瘤专业委员会副主任委员
从事肿瘤专业临床及研究工作十余年
擅长乳腺癌综合诊治，在乳腺癌的化疗、内分泌治疗及靶向治疗方面积累了丰富的临床经验
主持国家自然科学基金及省部级基金3项
发表专业论文10余篇
聚焦诊疗诉求，
年轻患者生活质量改善意愿更为强烈
三阴性乳腺癌是指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER-2）表达均为阴性的一类乳腺癌。与其它亚型相比，三阴性乳腺癌异质性很强，常见于年轻女性，具有分化差、侵袭性强、更早且更易发生复发转移的特点。其中，复发或转移性三阴性乳腺癌通常预后较差，5年生存率不足15%，显著低于乳腺癌患者整体5年生存率（31%）[1]，其治疗的主要目标是延缓疾病进展，延长生存时间，改善生活质量。值得强调的是，年轻乳腺癌患者不仅在治疗和预后方面具有鲜明特点，在康复后的生活质量等方面也有独特的需求。由于发病时年龄尚轻，承担的社会和家庭角色功能更多更复杂，对生活质量的要求也更高。如今，随着肿瘤患者的生活质量、真实感受越来越受到重视，患者报告结局(PRO)作为一种新的结局分类，能够从患者的角度评价治疗效果、心理状况，是对现有临床试验非常重要的补充。临床医生也将会结合其与自身经验，选择更适合不同类型乳腺癌患者的用药，对于减少药物不良反应的发生，改善乳腺癌患者的生存质量具有重大意义。
常用mTNBC二线治疗手段及生活质量评估方式一览
最新发布的《中国晚期三阴性乳腺癌临床诊疗指南（2024版）》[2]指出，现有临床实践中，晚期三阴性乳腺癌标准治疗手段仍以化疗为主，但其疗效有限，仅有5％~10％的患者能够获得客观缓解，整体预后欠佳。以戈沙妥珠单抗（SG）为代表的Trop-2抗体偶联药物（ADC）为晚期 TNBC 二线及以上治疗提供了新的治疗选择。图1. 晚期三阴性乳腺癌的治疗路径
患者报告结局（PRO）是直接来自患者对自身健康状况、功能状况以及治疗感受的报告，分为针对广泛人群的普适性量表和特殊疾病群体的特异性量表。其中，欧洲癌症调查治疗组织生活质量调查表（EORTC QLQ-C30）是乳腺癌患者最常用的普适性量表[3]。EORTC QLQ-C30是一个多维的健康相关生活质量问卷，共15个维度、30个条目，具体划分为5个功能子量表：躯体、角色、认知、情感、社会；3个症状子量表：疲劳、疼痛、恶心呕吐：6个单项测量项目：呼吸困难、失眠、食欲丧失、便秘、腹泻、经济条件；以及1个总体健康状况子量表构成。功能量表中总体生活质量得分越高，患者的功能状态越好；症状量表中单项量表的得分越高，患者症状越明显。
常用mTNBC二线治疗的不良反应
mTNBC是一种侵袭性较强的乳腺癌亚型，二线治疗对于控制疾病进展具有重要意义。然而，治疗过程往往伴随着不良反应，这些不良反应不仅影响患者的生理健康，还可能对其心理状态和治疗依从性产生负面影响。因此，全面认识和妥善处理不良反应是优化 mTNBC 二线治疗效果的关键环节。在mTNBC二线治疗中，常见的不良反应包括中性粒细胞减少、贫血、白细胞计数降低等血液学不良反应，恶心与呕吐、腹泻、口腔黏膜炎等胃肠道不良反应，不同的治疗方式可能会有不同的不良反应谱[3]。因此，在对mTNBC进行二线治疗过程中，需要严密监测患者的反应，并在必要时调整治疗方案。ADC药物治疗mTNBC临床研究相关生活质量数据及常见不良反应盘点
以“转移性三阴乳腺癌”“二线治疗”“ADC”“生活质量”、不良反应等为关键词在相关数据库检索发现，目前仅有戈沙妥珠单抗（SG）基于ASCENT研究人群的进一步分析发表了健康相关生命质量（HRQoL）结果，德曲妥珠单抗（T-DXd）和芦康沙妥珠单抗（SKB264）尚无PRO相关文献发表。因此，下文主要纳入ADC药物相关随机对照研究和真实世界研究中的临床疗效数据、不良反应数据供读者参考。
1戈沙妥珠单抗（SG）
作为全球首个获批的Trop-2ADC药物，SG改写了晚期三阴性乳腺癌患者主要靠化疗改善生存的治疗困境。Ⅲ期ASCENT研究[4]结果表明，在既往二线及以上治疗进展的晚期三阴性乳腺癌患者中，SG对比化疗单药，可显著延长PFS（分别为5.6个月和1.7个月，HR=0.39）和OS（分别为12.1个月和6.7个月，HR=0.48）。研究者进一步分析了ASCENT研究中戈沙妥珠单抗对乳腺癌患者健康相关生命质量（HRQoL）的影响[5]，在每个治疗周期的第1天使用EORTC QLQ-C30评估HRQoL，使用重复测量的线性混合效应模型分析评分较基线的变化，分层Cox回归评价了至首次出现具有临床意义的HRQoL变化的时间。结果显示，在总体健康状况(GHS)/QoL、身体功能、疲乏和疼痛方面，戈沙妥珠单抗较基线的变化优于化疗对照组。与化疗组相比，SG组在恶心/呕吐和腹泻较基线变化方面较差，但未明显转化为对GHS/QoL、QLQ-C30总分或功能的负面影响，且可根据需要使用止吐药、止泻药和支持性措施进行管理。此外，SG组至首次发生具有临床意义的恶化的中位时间也显著长于化疗对照组，包括身体功能（22.1 vs 12.1周，P＜0.001）、角色功能（11.4 vs 7.1周，P＜0.001）、疲乏（7.7 vs 6.0周，P＜0.05）和疼痛（21.6 vs 9.9周，P＜0.001）。总而言之，与化疗相比，SG通常与更大的HRQoL评分改善和延迟恶化相关，可显著改善晚期三阴性乳腺癌患者总体健康状况，提高患者生命质量。
中国桥接研究EVER-132-001[6]也验证了SG用于晚期三阴性乳腺癌的疗效与安全性，80例接受SG单药治疗患者的中位PFS为5.6个月，中位OS为14.7个月，与全球数据保持一致。安全性方面，SG对中国mTNBC患者给药时未引发非预期安全性问题。SG相关治疗期不良事件（TEAE）、≥3级TEAE、严重TEAE和导致SG终止给药的TEAE发生率也与既往海外研究报告的发生率相似。
除上述国际多中心大型随机对照Ⅲ期数据之外，SG相关的荟萃分析和真实世界研究数据同样值得关注。2023年欧洲内科肿瘤学会（ESMO）年会期间报告了一项纳入了999例患者的系统综述和荟萃分析[7]。研究显示，与化疗组相比，SG导致中性粒细胞减少症、白细胞减少症、贫血等风险显著升高，但在重要且通常危及生命的治疗中止和发热性中性粒细胞减少等方面无显著性差异，加上具有统计学意义和临床意义的生存获益，支持SG作为转移性乳腺癌的重要治疗选择。
随着SG在全球各个国家获批上市，越来越多的真实世界研究（RWS）涌现，也为其治疗mTNBC临床应用提供了有力证据。来自意大利[8-9]、美国[10]、德国[11]、法国[12]和英国[13]等的真实世界数据显示，常见不良事件包括疲乏、中性粒细胞减少、腹泻，整体安全性可控，且可以通过预防性用药有效控制胃肠道反应、血液学毒性的毒副反应发生率。值得一提的是，多国真实世界研究纳入了内脏转移、脑转移以及体力情况较差的患者，SG在治疗这部分患者时展现了令人惊喜的疗效和安全性。2德曲妥珠单抗（T-DXd）
三阴性乳腺癌中HER-2低表达（IHC 1+、IHC 2+且ISH-）患者比例约为33%。DESTINY-Breast04研究[14]通过纳入既往接受过1-2线晚期化疗、内分泌难治性HR阳性、HER2低表达（IHC1+、IHC2+/ISH-）的不可切除和/或转移性乳腺癌患者，评价T-DXd对比TPC方案用于HER2低表达晚期乳腺癌的疗效和安全性。在2023年欧洲内科学会（ESMO）上，DESTINY-Breast04研究数据更新[15]。HR-/HER2低表达亚组分析结果显示，T-DXd组和TPC组的中位PFS分别为6.3个月和2.9个月（HR=0.29，95%CI：0.15-0.57），中位OS分别为17.1个月和8.3个月（HR=0.58，95%CI：0.31-1.08），OS结果未达到统计学意义上的显著改善。安全性方面，在T-DXd组和TPC组中，≥3级不良事件的发生率分别为54.4%和67.4%。T-DXd组和化疗组最常见的≥3级治疗相关不良事件为中性粒细胞减少 (13.7% vs 40.7%)、贫血 (8.1% vs 4.7%) 和疲乏 (7.5% vs 4.7%)。T-DXd组间质性肺疾病或肺炎的发生率为12.1%，其中8.2%患者因此停止治疗，故需额外关注[16]OptiTROP-Breast01研究[17]比较了芦康沙妥珠单抗与TPC在接受过两种或更多先前治疗的局部复发或转移性TNBC患者中的疗效和安全性。结果显示，芦康沙妥珠单抗组和化疗组独立疗效评估（BICR）的中位PFS分别为6.7个月（95% CI：5.5-8.0）和2.5个月（95% CI：1.2-2.7），疾病进展或死亡风险降低68%（HR=0.32，95% CI：0.22-0.44；P[18]。总结与展望
如今，肿瘤患者的生活质量、真实感受越来越受到重视，晚期治疗的评估越来越强调以患者为中心的多维度、综合性评价，包括是否有确确实实的生存延长，以及是否有踏踏实实的治疗安全性以及生活质量的维持或改善。患者报告结局作为一种新的结局分类，能够从患者的角度评价治疗效果、心理状况，是对现有临床试验非常重要的补充，已成为国内外权威指南和共识推荐的重要依据之一。
目前，最新版欧洲肿瘤内科学会（ESMO）[19]、美国国家综合癌症网络（NCCN）[20]、中国临床肿瘤学会（CSCO）[21]、中国抗癌协会乳腺癌专委会（CBCS）[22]的乳腺癌诊疗指南均将戈沙妥珠单抗列入mTNBC二线治疗选择。而基于ASCENT研究SG生活质量（QoL）数据的积极评估结果，ESMO转移性乳腺癌在线指南更是将SG治疗mTNBC的ESMO临床获益量表（ESMO-MCBS）评分，由既往的4分调整为最高等级5分，使其成为mTNBC二线治疗唯一的首选推荐（I类证据，推荐等级A）。相信未来，越来越多的晚期乳腺癌临床研究或将应用PRO量表收集患者主观的疾病体验,帮助我们更清晰地认识到哪些药物可感知的不良反应更少；临床医生也将会结合其与自身经验, 针对常见的伴随疾病和治疗相关症状密切观察、加强管理，有效管理不良事件，对于改善乳腺癌患者的生存质量具有重大意义。
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[21] 中国临床肿瘤学会乳腺癌专委会. CSCO乳腺癌诊疗指南（2024）.
[22] 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2024版）.
本文由李烦繁教授审校
审批编号CN-TRO-0236
有效期至2026年12月31日
来源：壹生
