摘要：乙型肝炎病毒 （HBV） 的持续存在与病毒特异性 T 细胞反应稀缺且功能失调密切相关。治疗性疫苗接种是一种很有前途的激活抗病毒 T 细胞和治疗慢性乙型肝炎策略。尽管如此，它可能受到 HBV 在高滴度下长期持续存在的限制，尤其是对于垂直传播导致的感染。

乙型肝炎病毒 （HBV） 的持续存在与病毒特异性 T 细胞反应稀缺且功能失调密切相关。治疗性疫苗接种是一种很有前途的激活抗病毒 T 细胞和治疗慢性乙型肝炎策略。尽管如此，它可能受到 HBV 在高滴度下长期持续存在的限制，尤其是对于垂直传播导致的感染。

TherVacB 是一款由德国研究人员开发用于慢性乙型肝炎治疗的治疗性乙肝疫苗，疫苗采用重组乙肝表面抗原和核心抗原(HBsAg、HBcAg)两种蛋白免疫和表达HBV抗原的改良痘苗病毒安卡拉载体(MVA)加强免疫策略，旨在激活乙型肝炎病毒特异性 B 细胞和 T 细胞反应。

临床前研究结果显示，TherVacB可以有效打破 HBV 转基因小鼠和感染携带 HBV 基因组的腺相关病毒 （AAV-HBV） 后建立持续 HBV 复制的小鼠的 HBV 特异性免疫耐受。研究还发现肝脏中高水平的 HBV 抗原表达对两种小鼠模型中疫苗诱导的免疫产生负面影响。然而，HBV 感染的持续时间如何影响 HBV 诱导的免疫耐受仍然没有定论。

在荷兰阿姆斯特丹举办的2025年欧洲肝病年会（EASL2025）上，研究人员公布了旨在确定 HBV 抗原暴露持续时间对 TherVacB 疗效影响的研究结果。

年龄匹配的 C57BL/6 小鼠在 TherVacB 接种前 1 个月或 3 个月用 AAV-HBV 相同剂量转导。两组小鼠均表现出相似和持续血清 HBsAg 和 HBeAg 水平。所有小鼠都接受了两次包佐剂，HBs 和 HBc 抗原的初免疫苗接种，以及使用表达一系列 HBV 抗原的 MVA 载体进行增强接种。

研究结果，TherVacB 诱导接种疫苗前 1 个月接受 AAV-HBV 的小鼠的抗 HBs 和抗 HBe 血清转化。相比之下，感染 3 个月的小鼠没有或只有非常低的抗 HBs滴度和没有抗 HBe。疫苗接种在两组小鼠中引起了相似数量的 HBV 特异性 CD8 T 细胞。然而，从长期 HBV 携带小鼠中分离的 HBV 特异性 CD8 T 细胞显示， IFN-γ、TNF 和颗粒酶 B 的表达显著低于短期 HBV 携带者。

有趣的是，与高水平 HBV 携带者相比，检查点抑制剂（如 PD-1 或 CTLA-4）在肝脏 HBV 特异性 CD8 T 细胞上的表达水平没有差异，这表明在长期持续性 HBV 感染期间导致 TherVacB 疗效被抑制可能存在独特的机制。

研究认为，长期暴露于 HBV 抗原导致更明显的免疫耐受，并显着降低治疗性疫苗接种诱导的效应 B 细胞和 T 细胞反应，而不会诱导经典的耗竭表型。

来源：临床肝胆病杂志一点号