张剑、杜益群教授：BL-B01D1治疗HER2阴性乳腺癌患者I期研究结果

摘要：2025年欧洲肿瘤内科学会乳腺癌（ESMO BC）年会于当地时间5月14日至17日在德国慕尼黑举行。在5月16日上午的“Mini Oral session 2”环节，复旦大学附属肿瘤医院杜益群教授代表复肿I期团队带来了“Phase I study of iza

编者按：2025年欧洲肿瘤内科学会乳腺癌（ESMO BC）年会于当地时间5月14日至17日在德国慕尼黑举行。在5月16日上午的“Mini Oral session 2”环节，复旦大学附属肿瘤医院杜益群教授代表复肿I期团队带来了“Phase I study of iza-bren (BL-B01D1), an EGFR x HER3 Bispecific Antibody-drug Conjugate (ADC), in Patients with Locally Advanced or Metastatic Breast Cancer (BC)”的报告，展示了 iza-bren（BL-B01D1）在I期研究中的疗效和安全性。肿瘤瞭望特邀采访了该研究发起者——复旦大学附属肿瘤医院张剑教授，请他为我们介绍该研究的背景、主要结果及未来的计划。

《肿瘤瞭望》：首先，请您就您团队在2025年ESMO BC年会上报道的研究（302MO）背景及主要内容进行介绍。

张剑教授：302MO这项研究是由吴炅教授和我共同牵头发起的，由杜益群教授在本届ESMO BC年会上做口头报告，呈现研究相关内容。这项临床研究主要是基于当前非常热门的双抗ADC iza-bren（BL-B01D1）展开的，该药物由EGFR x HER3双特异性抗体通过稳定的四肽可裂解连接子与新型拓扑异构酶I抑制剂有效载荷（Ed-04）偶联而成。既往该药物已经在肺癌患者治疗当中产生了一定的疗效，本研究旨在探索该药物在既往接受过治疗的HER2阴性（HER2-）乳腺癌患者中的安全性和有效性。

在该研究中，被纳入研究的局部晚期或转移性HER2-（IHC 0，1+或2+/ISH-）乳腺癌患者接受2.5 mg/kg剂量的BL-B01D1治疗，每三周一次（D1D8 Q3W）。入组患者未根据EGFR或HER3表达水平进行筛选。

截至2024年9月30日，共有121例患者接受至少一次BL-B01D1治疗的HER2-乳腺癌患者被纳入分析，此次ESMO BC大会上展示了121例患者的研究分析数据。我们将HER2-的人群分成了HER2 IHC 0和HER2 IHC 1+/2+人群，其中HER2 IHC 0患者为55例，HER2 IHC 1+/2+患者为66例。这样的划分是基于对现有临床治疗场景的考量，参考DB-04临床研究结果，HER2低表达（尤其是经历过化疗的）患者也能取得较好的无进展生存期（PFS）。若有一款药物在HER2 IHC 0表达的患者中也能显示较好疗效，将对当前临床实践起到补充作用。

这些患者的中位既往治疗线数为3线，其中64%为HR+患者36%为TNBC患者。中位随访时间为11.7个月，结果显示，总体人群客观缓解率（ORR）为42.1%，经确认的客观缓解率（cORR）为36.4%，中位缓解持续时间（mDOR）为9.7个月，中位无进展生存期（mPFS）为6.9个月。

在HER2 IHC 0表达和低表达患者人群中，ORR分别为41.8%和42.4%，cORR均为36.4%。HER2 IHC 0的患者的中位PFS为8.3个月，而HER2低表达患者的中位PFS为6.3个月。两组患者的中位PFS在数值上有2个月的差别，这提示我们BL-B01D1对HER2 IHC 0的患者有较好的治疗效果。在DB-04临床研究中，三阴性乳腺癌患者中位PFS为8.5个月，而本研究中HER2 IHC 0患者的中位PFS达到8.3个月，这对现有治疗构成了一种挑战。

安全性分析方面，该研究中患者最常见的治疗相关不良事件（TRAEs，所有级别）包括贫血（90.1%）、白细胞减少（90.1%）、中性粒细胞减少（86.8%）、血小板减少（71.9%）、恶心（61.2%）、口腔炎（52.9%）、呕吐（47.9%）、乏力（47.1%）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（46.3%）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（44.6%）、高三酰甘油血症（37.2%）、低钾血症（37.2%）和脱发（36.4%）。3级及以上TRAEs主要为血液学毒性，通过标准的支持性治疗措施（包括剂量减少）可有效管理，导致停药的TRAEs发生率为5.0%。报告了1例与BL-B01D1相关的死亡病例，死因为发热性中性粒细胞减少症。未观察到间质性肺病（ILD）。未发现新的安全性信号。

这项临床研究结果的公布，让我们对HER2 IHC 0和HER2低表达患者的治疗有了更深入的认识。以上便是我们在本次2025年ESMO BC年会上呈现的内容。

《肿瘤瞭望》：在此项研究中，我们观察到HER2零表达（IHC 0）组患者的mPFS（8.3个月）优于HER2低表达组（IHC 1+/2+）（6.3个月），这是否提示 iza-bren（BL-B01D1）可能成为HER2零表达患者的更优选择？

张剑教授：在该研究中，我们确实观察到HER2零表达组患者的中位PFS数值长于HER2低表达组。不过，此研究并非随机对照研究，两组患者的基线状态存在差异，因此在结果上可能存在一定偏移。但两组患者的中位PFS数据给我们带来了一些提示，促使我们在未来申报适应症阶段，重点考量HER2低表达人群。同时，也提示我们未来有必要进行分层分析，将预后或疗效不同的人群区分开，以提高临床研究的可靠性。

《肿瘤瞭望》：研究中常见的血液学毒性（如贫血、中性粒细胞减少）发生率较高，但停药率仅5%。您团队在安全性管理方面采取了哪些关键措施？是如何平衡疗效与毒性之间风险的？

张剑教授：的确，在此次大会报告中我们呈现的数据，BL-B01D1治疗的患者血液学毒性较高，3级及以上TRAEs主要为血液学毒性，这也是我们最为关注的不良反应。在治疗中，我们将预防性管理和治疗性管理相结合，给予G-CSF相关支持，这样血液学毒性会相对较好管理。通过药物干预后，很多患者能够耐受治疗，避免了治疗的完全中断和停药，所以5%的停药率是基于这种支持条件下得出的。未来，我们期待III期临床研究能呈现更多安全性管理数据。

《肿瘤瞭望》：基于目前的I期数据，您认为iza-bren是否有望改变HER2阴性乳腺癌患者的治疗格局？下一步的II/III期研究将聚焦解决哪些关键问题？

张剑教授：事实上，我们未开展II期研究，直接开展了两项III期研究，一项针对HR+乳腺癌患者，另一项针对三阴性乳腺癌患者。我认为这两项研究结果呈阳性的概率较大，但最终结局尚不清楚。如果两项III期研究结果均为阳性，且安全性可管理，相关适应症获得批准，至少会在现有治疗路径下增加新的治疗选项。