摘要：杜氏肌营养不良症（Duchenne Muscular Dystrophy,DMD） 是发病率最高且病程最严重的X染色体隐性遗传性肌肉萎缩症之一，影响约每3500-5000名男性新生儿中的1人【1】。患者通常在幼年时期就表现出明显症状，包括行走困难、频繁跌倒以及

杜氏肌营养不良症（Duchenne Muscular Dystrophy,DMD） 是发病率最高且病程最严重的X染色体隐性遗传性肌肉萎缩症之一，影响约每3500-5000名男性新生儿中的1人【1】。患者通常在幼年时期就表现出明显症状，包括行走困难、频繁跌倒以及肌肉无力。随着病情进展，患者逐渐丧失独立行走的能力。成年期，心肌和呼吸肌的功能衰退成为主要致命因素，即便在现代医疗支持下，患者的预期寿命仍限于20至40岁。生活质量的长期下降和疾病的多系统侵袭，使患者及其家庭面临极大的身体和心理负担。

作为最早 （19世纪60年代） 被明确记录的遗传性肌肉疾病，杜氏肌营养不良症的分子病因直到20世纪80年代才被逐步揭示。其致病基因DMD是人类基因组中已知的最大基因，包含79个外显子，跨越超过2200 kb，占人类基因组的约0.1%【2】。该基因编码的Dystrophin蛋白是肌营养不良蛋白—糖蛋白复合体（Dystrophin–Glycoprotein Complex，DGC） 的核心组成部分【3-5】。通过连接胞外基质与细胞骨架，DGC在肌肉细胞的收缩与舒张过程中起到“分子减震器”的作用，保护肌膜 （sarcolemma） 免受机械应力的损伤。其核心功能不仅在维持肌肉组织结构稳定性方面至关重要，还参与细胞信号传递、粘附作用以及提供结构性支撑。DGC的缺陷与多种肌肉萎缩症密切相关，包含杜氏肌营养不良症DMD、贝克肌营养不良症 （Becker Muscular Dystrophy, BMD） 和肢带型肌营养不良症 （Limb-Girdle Muscular Dystrophy, LGMD） ，其致病机制通常涉及DGC核心蛋白组分的突变或异常表达。因此深入研究DGC的分子结构与功能是揭示这些疾病病因并开发精准治疗策略的关键。

2024年12月11日，加州大学洛杉矶分校 (UCLA)周正洪课题组 （刘世恒、苏甜甜和夏显为共同第一作者） 在Nature在线发表了题为Native DGC structure rationalizes muscular dystrophy-causing mutations的研究论文。首次解析了肌营养不良蛋白—糖蛋白复合体DGC的原生分子结构，并揭示了多种与肌营养不良症亚型相关的单点突变的致病分子机制，为肌营养不良症的诊断和治疗提供了新的科学依据和方向。

该研究解析了直接从兔骨骼肌膜富集的DGC的原子结构，揭示了先前生化或遗传分析未能预测或验证的新架构模型（图1）。在细胞外，由糖蛋白β-, γ-, δ-sarcoglycan (SG) 三聚体形成的β-helix作为平台，与α/β-dystroglycan (DG) 和α-SG互作，使得α-SG能够与胞外基质建立有效连接。β-helix的突出结构使SG三聚体从肌膜中伸出，类似于某些病原体表面突出的β-helix毒力因子，通过与宿主的脂多糖相互作用实现功能。研究还发现SG β-helix的中部区域有显著弯曲，且该区域的关键残基突变会破坏这一弯曲，导致肢带型肌营养不良LGMD。这种突出的弯曲结构在DGC中可能具有独特的机械功能，例如通过增加柔韧性和恢复力，降低局部应力集中，从而增强其抵抗剪切力的能力，支持其作为“分子减震器”保护肌膜的关键作用。

图1. 肌膜上DGC的架构模型

在跨膜区域，研究发现sarcospan通过其四重跨膜螺旋和独特的大胞外环 （Large Extracellular Loop, LEL） 稳定β-, γ-, δ-SG三聚体，并通过与β-DG的相互作用强化其在复合物中的位置。这一连接机制确保了DGC的跨膜稳定性，并揭示了sarcospan缺失或突变导致DGC解离的分子基础。与以往的生化和遗传分析不同，DGC的结构并未显示多个sarcospan结合，其与sarcoglycans的互作很大程度上依赖于β-DG介导。这些发现为利用sarcospan作为治疗杜氏肌营养不良的潜在靶点提供了新思路。

在胞质部分，研究首次揭示了β-DG及α-/δ-SG的跨膜近侧片段与dystrophin ZZ结构域之间的新型互作位点，从而构建了从胞外基质到细胞内蛋白网络的高效信号传递通路。同时，通过比对已知dystrophin片段结构，发现其WW结构域通过显著的构象重排，精准适配α-dystrobrevin的EF-hand 结构域，形成了意想不到的关键互作。这一发现揭示了DGC在胞质内复杂组装的关键步骤，同时阐明了某些致病突变如何影响这些关键相互作用。例如，dystrophin WW结构域的致病突变会显著削弱其与α-dystrobrevin的结合能力，从而直接威胁DGC的结构稳定性和功能完整性。

综上，该研究通过整合结构解析、生物化学实验和突变分析，从分子层面揭示了多型肌营养不良症的致病机制，定位了110多种致病突变并阐明部分突变如何破坏DGC的稳定性与功能，同时纠正了关于DGC关键组分相互作用的长期争议。这一发现深化了对肌肉萎缩症的基础科学理解，为蛋白质功能恢复、基因补偿上调以及基因替代等治疗策略奠定了重要的分子基础。

值得一提的，同期Nature杂志背靠背发表另一篇来自西湖大学吴建平团队联合闫浈团队在线发表的题为Structure and assembly of the dystrophin glycoprotein complex的研究论文 （详见今日BioArt推送） 。

制版人：十一

参考文献

1 Hoffman, E. P., Brown, R. H., Jr. & Kunkel, L. M. Dystrophin: the protein product of the Duchenne muscular dystrophy locus.Cell51, 919-928, doi:10.1016/0092-8674(87)90579-4 (1987).

2 Koenig, M. et al. Complete cloning of the Duchenne muscular dystrophy (DMD) cDNA and preliminary genomic organization of the DMD gene in normal and affected individuals.Cell50, 509-517, doi:10.1016/0092-8674(87)90504-6 (1987).

3 Campbell, K. P. & Kahl, S. D. Association of dystrophin and an integral membrane glycoprotein.Nature338, 259-262, doi:10.1038/338259a0 (1989).

4 Ervasti, J. M. & Campbell, K. P. Membrane organization of the dystrophin-glycoprotein complex.Cell66, 1121-1131, doi:10.1016/0092-8674(91)90035-w (1991).

5 Ibraghimov-Beskrovnaya, O. et al. Primary structure of dystrophin-associated glycoproteins linking dystrophin to the extracellular matrix.Nature355, 696-702, doi:10.1038/355696a0 (1992).

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来源：时尚的山东小姐姐