《癌细胞》：乳腺癌“伸手”入骨髓！科学家首次证实，乳腺癌对中性粒细胞的改造始于骨髓造血

摘要：近日，由荷兰癌症研究所Karin E. de Visser、Elzo de Wit和Hannah Garner领衔的研究团队，在著名期刊《癌细胞》上发表一篇重要研究论文[2]，再次让我们见识了肿瘤的“长臂管辖”实力。

*仅供医学专业人士阅读参考

众所周知，肿瘤原发灶和转移灶里面总是会聚集大量免疫抑制细胞，促进肿瘤的生长和转移。

在我们的认知里，绝大部分时候，无论是巨噬细胞还是中性粒细胞，都是入瘤后才被肿瘤重塑成免疫抑制细胞的。

近年来，有些研究发现，这些发挥免疫抑制作用的髓系细胞，可能在血液循环中就被肿瘤改造成免疫抑制细胞了[1]。不得不说，肿瘤的影响范围真大。

然而，这可能还不是肿瘤的真正实力。

近日，由荷兰癌症研究所Karin E. de Visser、Elzo de Wit和Hannah Garner领衔的研究团队，在著名期刊《癌细胞》上发表一篇重要研究论文[2]，再次让我们见识了肿瘤的“长臂管辖”实力。

他们这项基于乳腺癌的研究发现，原来乳腺癌的影响直接深入骨髓，它会促使造血干细胞向髓系发展，并以牺牲淋巴细胞和红细胞生成为代价，加速粒细胞生成；更厉害是的，肿瘤促进免疫抑制性中性粒细胞生成也是始于造血。简单来说，肿瘤一边促进造血干细胞生成中性粒细胞，一边让中性粒细胞往免疫抑制方向极化。难怪血液中会有大量免疫抑制性髓系细胞。

好消息是，他们找到了破局方案：只要阻断促炎细胞因子IL-1β，就可以使荷瘤小鼠粒细胞生成正常化，并减少免疫抑制中性粒细胞的生成，从而减少肿瘤的转移扩散。

在研究开始之前，Garner就在前人研究的基础上，提出了他们自己的假设：乳腺肿瘤对中性粒细胞的“调教”，或许始于它在骨髓中的发育阶段。不难看出，与过往研究相比，他们将这个时间点进一步提前了。

为了证实他们的猜想，他们先分析了乳腺癌小鼠模型和乳腺癌患者的血液样本，都观察到了中性粒细胞频率增加这一现象。那乳腺癌究竟是如何导致中性粒细胞的系统性扩增的呢？

既然他们一开始就将矛头指向了造血过程，造血干/祖细胞自然就成了他们研究的重点。从转录组测序数据来看，乳腺肿瘤通过选择性地促进髓系祖细胞和前体细胞增殖，进而促进中性粒细胞的扩增，而牺牲了淋巴细胞和红细胞生成。

那在上述过程中，哪个阶段会促使中性粒细胞转向免疫抑制亚型呢？

通过分析骨髓、血液、脾脏和肺部的中性粒细胞，Garner等人发现，在肿瘤的影响下，在长期造血干细胞中就出现了少量骨髓来源的抑制性细胞（MDSC）特征基因开始上调，随着分化的进展，这种免疫抑制性MDSC特征基因的表达会越来越多。

也就是说，肿瘤诱导的中性粒细胞往免疫抑制方向进化，在造血过程的早期阶段就开始了，并且在整个中性粒细胞分化过程中持续存在，进而导致免疫抑制性中性粒细胞大量形成。

接下来的问题是，乳腺癌是如何调节这一过程的呢？

早在大约20年前，Garner所在的研究团队就发现，支持乳腺癌转移的中性粒细胞，是在炎症级联反应的驱动下大量扩增的[3]。后续的机制研究发现，肿瘤相关巨噬细胞产生的IL-1β会导致血清中G-CSF水平升高[4,5]，而G-CSF正是中性粒细胞生成的主要调节因子。

因此，IL-1β调节的信号通路就成了他们的研究重点。

体外实验表明，IL-1β处理造血干细胞，会导致与免疫抑制相关的基因表达上调。这说明，造血干细胞可以直接响应IL-1β。

随后，他们给乳腺癌小鼠模型使用了抗IL-1β抗体，发现这种疗法虽然不影响原发灶的生长，但确实导致全身G-CSF水平显著下降；而且可以使骨髓发育过程中的中性粒细胞免疫抑制程序正常化；最终，降低了中性粒细胞在全身的聚集水平。值得一提的是，红细胞的生成也恢复正常。不难看出，抗IL-1β抗体可以从多个层面解除肿瘤对骨髓造血的不利影响。

更重要的是，抗IL-1β抗体治疗可以减轻乳腺癌小鼠模型的淋巴结转移和肺转移。

总的来说，荷兰癌症研究所团队的这项研究成果，让我们对乳腺癌重编程造血，促进免疫抑制性中性粒细胞生成，进而促进乳腺癌的转移，有了更深入的认知。更重要的是，他们还发现了逆转上述过程的方法，为预防乳腺癌转移新疗法的开发提供了新思路。

参考文献：

[1].Veglia F, Sanseviero E, Gabrilovich DI. Myeloid-derived suppressor cells in the era of increasing myeloid cell diversity. Nat Rev Immunol. 2021;21(8):485-498. doi:10.1038/s41577-020-00490-y

[2].Garner H, Martinovic M, Liu NQ, et al. Understanding and reversing mammary tumor-driven reprogramming of myelopoiesis to reduce metastatic spread. Cancer Cell. Published online May 5, 2025. doi:10.1016/j.ccell.2025.04.007

[3].Derksen PW, Liu X, Saridin F, et al. Somatic inactivation of E-cadherin and p53 in mice leads to metastatic lobular mammary carcinoma through induction of anoikis resistance and angiogenesis. Cancer Cell. 2006;10(5):437-449. doi:10.1016/j.ccr.2006.09.013

[4].Coffelt SB, Kersten K, Doornebal CW, et al. IL-17-producing γδ T cells and neutrophils conspire to promote breast cancer metastasis. Nature. 2015;522(7556):345-348. doi:10.1038/nature14282

[5].Kersten K, Coffelt SB, Hoogstraat M, et al. Mammary tumor-derived CCL2 enhances pro-metastatic systemic inflammation through upregulation of IL1β in tumor-associated macrophages. Oncoimmunology. 2017;6(8):e1334744. Published 2017 Jun 19. doi:10.1080/2162402X.2017.1334744