中轴型脊柱关节炎疼痛：JAK/STAT通路激活的“多米诺骨牌效应”

摘要：疼痛是中轴型脊柱关节炎（axSpA）患者的主要症状，严重影响患者的生活质量1。研究表明，无论是否存在炎症，20%~40%接受生物改善病情抗风湿药（bDMARDs）治疗的axSpA患者仍会出现持续疼痛2。不断涌现的证据表明，除了炎症以外的非伤害性疼痛机制也对慢性

疼痛是中轴型脊柱关节炎（axSpA）患者的主要症状，严重影响患者的生活质量1。研究表明，无论是否存在炎症，20%~40%接受生物改善病情抗风湿药（bDMARDs）治疗的axSpA患者仍会出现持续疼痛2。不断涌现的证据表明，除了炎症以外的非伤害性疼痛机制也对慢性疼痛的形成具有重要影响2 。了解axSpA疼痛机制有助于指导临床治疗决策。

揭秘：中轴型脊柱关节炎疼痛中的“三剑客”

长期以来，axSpA疼痛一直被认为是炎症相关伤害性疼痛的经典示例。然而，这一观点与“使用bDMARDs治疗后炎症显著减少，但仍有相当比例的患者疼痛持续存在”这一现象互相矛盾3 。

随着研究的不断深入，众多学者发现，axSpA疼痛主要由三种疼痛类型机制介导，包括由炎症或机械性结构改变引起的伤害性疼痛、由神经损伤或躯体感觉神经系统疾病引起的神经病理性疼痛，以及由疼痛机制改变引起的可塑性疼痛4 。在axSpA中，慢性炎症是由多种促炎细胞因子驱动的（直接或间接通过JAK/STAT通路介导），它们作用于痛觉感受器，降低了传入神经对诱发刺激的激活阈值，从而导致疼痛加剧和外周敏化。外周炎症介质可以改变大脑的疼痛处理区域，导致痛觉过敏和中枢敏化。而中枢敏化是发展为可塑性疼痛的主要病理生理机制，其机制包括神经胶质细胞释放的信号过度激活、N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）的兴奋性信号增强，以及抑制性神经递质γ-氨基丁酸（GABA）的减少（图1）4 。

图1 axSpA疼痛机制

IL，白细胞介素；TNF，肿瘤坏死因子；JAK，Janus激酶；CS中枢敏化

研究表明，近2/3的axSpA患者存在混合性疼痛的特征，其通常表现为更高的疾病活动度评分、更差的生活质量和功能状态5,6。目前可用于axSpA患者的治疗选择包括非甾体抗炎药（NSAIDs）、TNF-α抑制剂和IL-17抑制剂在内的bDMARDs，以及小分子高选择JAK抑制剂4。那么，这些药物的作用靶点在axSpA疼痛病理机制中的角色具体为何呢？

溯源：TNF-α、IL-17与JAK/STAT通路的疼痛调控网络

综合多项研究表明，TNF-α、IL-17与JAK/STAT通路在不同程度上参与伤害性疼痛、神经病理性疼痛以及可塑性疼痛的发生。其中JAK/STAT通路激活是重要介导途径。

TNF-α

↓↓↓

上行和下行疼痛调控通路中的关键介质

TNF-α是一种促炎细胞因子，可由多种细胞释放，包括炎症细胞、免疫细胞、神经胶质细胞和神经元细胞，在疼痛的发生和维持中起着关键作用7。在炎症和神经病理性疼痛存在的情况下，内源性TNF-α的水平升高，提示其在这两种疼痛类型中发挥重要作用7,8。此外，TNF-α也被证实在中枢敏化引发的可塑性疼痛中起介导作用1 。

总的来说，TNF-α主要通过基因组和非基因组机制调节疼痛信号转导7。一项动物研究探索了基因转录的关键介质—赖氨酸特异性去甲基酶6B（KDM68）的上调在炎症性疼痛中的作用及其潜在机制。研究表明，大鼠足底注射完全弗氏佐剂（CFA）诱导的KDM68上调促进了NF-κB与TNF-α启动子的结合，其主要通过诱导H3K27me3的去甲基化实现。这种结合增强了TNF-α在背根神经节（DRG）和脊髓背角的表达，并促进了CFA注射后炎症性疼痛的发病机制（图2）9 。

图2 KDM68上调促进TNF-α表达导致炎症性疼痛

此外，在动物疼痛模型中，TNF-α在周围神经系统和中枢神经系统中均呈现上调趋势，这种上调介导了神经病理性疼痛的起始和维持，并诱导外周和中枢敏化的发生10。TNF-α通过调节电压门控钠通道（VGSCs）使周围神经系统的初级传入神经变得敏感，影响中枢神经系统中的兴奋性和抑制性突触传递，并且激发TNF-α与小胶质细胞激活之间的正反馈作用以诱导神经炎症，从而促进疼痛传导、不良的疼痛相关情绪反应以及认知功能障碍。并且研究提示，TNF-α在DRG、脊髓和超脊髓区域触发的坏死性凋亡过程可能是神经病理性疼痛中诱导神经免疫反应的关键因素之一（图3）10 。

图3 神经病理性疼痛中通过TNF-α或TNF-α坏死性凋亡途径诱导外周和中枢敏化的潜在机制

ACC，前扣带皮层；Hipocampus，海马体；BDNF，脑源性神经生长因子；SDH，脊髓背角；LTP，长时程增强；Nav，钠离子通道；TTX-R，河豚毒素不敏感性；TTX-S，河豚毒素敏感性；VRT，脊髓神经前根切断；PST，皮质脊髓束；SNI，保留神经损伤

近期发表的研究同样表明，包含IL-1β、IL-6和TNF-α等在内的上游促炎细胞因子可以通过激活JAK/STAT通路促进下游细胞因子的进一步释放，形成恶性循环，导致可塑性疼痛的发生1 。

IL-17

↓↓↓

引发伤害性疼痛与神经病理性疼痛的“元凶”

由于促炎细胞因子对胶质细胞、免疫细胞和神经元之间通信的影响，促炎细胞因子被认为在慢性疼痛的发展中起着关键作用11 。特别是IL-17已被证实：一方面通过促进细胞因子和炎症因子的产生、中性粒细胞和淋巴细胞在炎症部位聚集，以及上调分离的DRG神经元中的河豚毒素（TTX）不敏感性钠电流通道介导炎症性疼痛；另一方面也可与IL-17受体调节兴奋性突触后电流（EPSCs）和抑制性突触后电流（IPSCs），促进细胞因子的产生、免疫细胞的激活、增殖和浸润，激活细胞外信号调节激酶（ERK）和核因子κB（NF-κB）以及JAK/STAT信号通路，从而介导神经病理性疼痛的发生（图4）11 。

图4 IL-17在炎症性疼痛、神经病理性疼痛机制中的作用

JAK-STAT通路

↓↓↓

介导伤害性疼痛、神经病理性疼痛与可塑性疼痛的重要途径

前述研究已经证实，axSpA中慢性炎症过程主要由JAK/STAT通路介导，其可以导致伤害性疼痛的发生4 。此外，另一项研究通过蛋白质免疫印迹分析技术在人星形胶质瘤细胞中评估了IL-17刺激后JAK/STAT信号通路的激活情况。结果显示，IL-17诱导的JAK/STAT信号通路激活对血管内皮生长因子（VEGF）的产生有重要影响，而VEGF上调是神经病理性疼痛的重要标志12。提示JAK/STAT信号通路在神经病理性疼痛中的介导中发挥重要作用11,12。

与此同时，另一项研究表明，JAK/STAT通路也参与可塑性疼痛的发生1 。可塑性疼痛是从中枢敏化[国际疼痛研究协会（IASP）定义为中枢神经系统中的伤害性感受神经元对其正常或阈下传入刺激的反应性增强，临床上表现为痛觉过敏和（继发性）痛觉超敏]的概念演变而来。此外，敏感性增加和伤害性神经元阈值降低也可能发生在外周，被称为外周敏化1 。

各种上游调节因子介导JAK-STAT信号通路的激活，进而导致多种下游调节因子的表达，这些因子可能抑制（如IL-10、TGF）或促进（如IL-1β、IL-6、IL-33、TNF-α、CCL2）动物模型中的神经源性炎症和疼痛行为。其中小胶质细胞中NMDAR的磷酸化可促进JAK-STAT信号通路的激活，从而引起外周和中枢疼痛敏化，加剧疼痛；相反，乙酰胆碱（ACh）与α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7nAChR）结合则可抑制JAK-STAT信号通路的激活以及IL-1β、IL-6和TNFα的表达，继而减轻疼痛（图5）1 。

图5 与可塑性疼痛相关的潜在途径和JAK的核心作用概述

GM-CSF，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子；GM-CSFR，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子受体；TGF-β，转化生长因子-β；CCL2，趋化因子2

JAK家族包含90多种酪氨酸激酶，其中JAK1、JAK2、JAK3和TYK2在炎症相关疾病的信号传导中发挥重要作用1 。细胞因子与其膜结合受体结合后，会引发JAKs的磷酸化和二聚化，随后招募STAT蛋白。这些STAT蛋白也会发生磷酸化和二聚化，并转移到细胞核内，激活细胞因子和其他促伤害性因子的表达，形成正反馈循环。JAK-STAT信号通路在从外周伤害性感受器到与疼痛刺激处理相关的超脊髓部位的整个路径中，都可能通过调节免疫系统与神经元之间的相互作用，导致疼痛敏化1 。

总结

综上，

axSpA疼痛机制复杂，涉及伤害性疼痛、神经病理性疼痛与可塑性疼痛，其中JAK/STAT通路的激活在三种类型机制介导的疼痛中均发挥重要作用。有研究提示，对于接受有效抗炎治疗至少3个月且未处于低疾病活动度/缓解期的axSpA患者中，建议评估神经病理性疼痛和可塑性疼痛的存在以相应地调整治疗。并且强调治疗策略的调整对未表现出任何炎症活动客观迹象（C反应蛋白水平正常，MRI显示无炎症）的患者尤为重要3 。

参考文献

1. Horbal N, Maksymowych WP. Expert Rev Clin Immunol. 2025 Feb;21(2):137-152.

2. van der Kraan YM, Paap D, Timmerman H, et al. RMD Open. 2024 Oct 28;10(4):e004528.

3. Al Mohamad F, Rios Rodriguez V, Haibel H, et al . RMD Open. 2024 Feb 15;10(1):e004009.

4. Selmi C, Chimenti MS, Novelli L, et al . Front Immunol. 2024 Feb 23;15:1341981.

5. Andreasen RA, Kristensen LE, Egstrup K, et al . J Clin Med. 2021 Apr 2;10(7):1469.

6. Şaş S, Cengiz G, Kaplan H. J Rheum Dis. 2023 Jul 1;30(3):176-184.

7. Wei S, Qiu CY, Jin Y, et al . J Neuroinflammation. 2021 Apr 14;18(1):92.

8. Zhang L, Berta T, Xu ZZ, et al . Pain. 2011 Feb;152(2):419-427.

9. Qiao Y, Li L, Bai L, et al . CNS Neurosci Ther. 2023 Nov;29(11):3479-3492.

10. Duan YW, Chen SX, Li QY, et al . Int J Mol Sci. 2022 Jun 28;23(13):7191.

11. Jiang X, Zhou R, Zhang Y, et al . Front Immunol. 2022 Sep 29;13:999407.