摘要：在肿瘤精准医疗领域，HER 家族蛋白作为关键靶点备受瞩目。HER1（EGFR）、HER2、HER3 和 HER4 构成的 HER 家族，其异常激活与多种恶性肿瘤的发生发展紧密相连。围绕这些基因或蛋白开发的靶向药物及对应检测技术，成为肿瘤治疗和诊断的重要突破口。
在肿瘤精准医疗领域，HER 家族蛋白作为关键靶点备受瞩目。HER1（EGFR）、HER2、HER3 和 HER4 构成的 HER 家族，其异常激活与多种恶性肿瘤的发生发展紧密相连。围绕这些基因或蛋白开发的靶向药物及对应检测技术，成为肿瘤治疗和诊断的重要突破口。
一、HER 家族蛋白的结构与功能
HER 家族属于受体酪氨酸激酶（RTK）超家族，成员均包含胞外配体结合域、跨膜结构域和胞内酪氨酸激酶结构域。EGFR 可与多种配体结合，激活 PI3K-AKT、RAS-RAF-MEK-ERK 等信号通路，调控细胞增殖；HER2 缺乏天然配体，却能与其他成员形成异源二聚体，增强信号传导；HER3 激酶活性弱，但与 EGFR 或 HER2 结合后，在肿瘤血管生成和转移中发挥作用；HER4 既能与配体结合，也可与其他 HER 家族成员形成二聚体，参与神经系统发育、心脏形成等生理过程，其异常也与肿瘤发生相关 。
图1.HER家族蛋白及配体分布[1]
二、HER 家族相关用药类型
（一）EGFR（HER1） 相关用药
最早靶向EGFR的是大分子单克隆抗体类药物，例如西妥昔单抗以及后续的帕尼单抗、尼妥珠单抗等。该类型药物虽是靶向EGFR受体蛋白，但是在应用过程中需要确保的是其下游RAS和或RAF基因为野生型状态，并不需要检测EGFR基因或蛋白状态。
EGFR 突变是非小细胞肺常见驱动突变，在亚洲人群中突变频率高达40%-60%，EGFR经典的敏感突变是19del和L858R，同时还有其它罕见敏感变异[2]。
图2.EGFR常见变异类型[2]
针对EGFR敏感变异可使用EGFR-TKI类药物，根据药物与靶点结合方式以及是否克服T790M耐药变异，可分为一代、二代和三代药物。
并不是所有的EGFR基因变异都对上述EGFR-TKI药物敏感，例如EGFR基因20号外显子插入变异（EGFR ex20ins），EGFR ex20ins突变不同于经典的敏感突变（19del和L858R），更像EGFR野生型，对常见EGFR-TKI不敏感甚至耐药[3]。针对该类变异目前小分子舒沃替尼以及双特异性抗体Amivantamab（埃万妥单抗）。
图3.EGFR 20ins常见类型[3]
表1.EGFR基因变异针对性用药
（二）HER2 相关用药
HER2 过表达或扩增常见于乳腺癌、胃癌等。曲妥珠单抗作为首个 HER2 靶向人源化单克隆抗体，阻断信号传导并介导 ADCC（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity 抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用） 效应；帕妥珠单抗与曲妥珠单抗双靶联合疗效显著。抗体偶联药物 T-DM1、T-DXd 将细胞毒性药物与抗体结合，精准杀伤肿瘤细胞。此外，HER2 双特异性抗体等新型药物也在探索中。
（三）HER3 相关用药
HER3 靶向治疗曾因激酶活性弱面临挑战，针对HER3的治疗策略包括抗体药物偶联物、靶向HER3的疫苗，以及在mRNA或蛋白质水平上影响HER3降解的不同方法[4]。首款针对 HER3 的双特异性抗体Zenocutuzumab（泽妥珠单抗）获批，用于治疗具有 NRG1 基因融合的晚期不可切除或转移性非小细胞肺癌和胰腺腺癌成人患者。
（四）HER4 相关用药
HER4 用药目前研究较少，原因预估有以下几点：
生物标志物缺失：目前缺乏标准化检测方法（如 IHC 评分标准）评估 HER4 表达状态，且 HER4 磷酸化水平与药物响应的相关性尚未明确，阻碍患者分层。
患者群体有限：HER4 高表达主要见于特定肿瘤亚型（如部分三阴性乳腺癌、胃癌），但在乳腺癌整体中占比不足 10%，市场潜力较小，药企研发动力不足。
竞争靶点优先级更高：药企资源集中于 HER2、EGFR 等已验证的 “可成药” 靶点，HER4 因临床数据有限被边缘化。
三、HER 家族用药检测及相关技术优劣势分析
四、总结
HER 家族蛋白相关的靶向药物和检测技术不断发展，显著改善了肿瘤患者的诊疗现状。从 EGFR 到 HER4，各类药物在不同癌种中展现出独特疗效；多种检测技术各有优劣，NGS检测更适合初诊或耐药后肺癌患者的基因检测，免疫组化是检测HER2蛋白表达的简便易行方法，针对免疫组化结果模棱两可的样本可行FISH进一步检测。未来，随着研究的深入，更多新型药物和精准检测方法将不断涌现，进一步推动肿瘤精准医疗的发展，为患者带来更多生存希望。
参考文献
1. N Engl J Med. 2019 Sep 26;381(13):1284-1286.
2. Nat RevCancer. 2007 Mar;7(3):169-81
3. Mol Oncol. 2020 Aug;14(8):1695-1704.
4. Clin Cancer Res. 2021 Jul 1;27(13):3528-3539.
来源：飞朔生物