2024 ERA回顾丨巨噬细胞、效应T细胞，未来治疗肾小球肾炎的2大靶点和2类新药！

摘要：2024年5月23日~26日，第61届欧洲肾脏协会大会（ERA）于瑞典斯德哥尔摩，以线上线下结合的形式举行。大会内容精彩纷呈，不仅有医学继续教育、late-break clinical trails专场，还有多达2000多篇摘要放出。

2024年5月23日~26日，第61届欧洲肾脏协会大会（ERA）于瑞典斯德哥尔摩，以线上线下结合的形式举行。大会内容精彩纷呈，不仅有医学继续教育、late-break clinical trails专场，还有多达2000多篇摘要放出。

肾小球肾炎是全球范围内较为棘手的疾病，通常与免疫系统异常活化有关。目前，在临床中常采用糖皮质激素、免疫抑制剂等治疗方式进行干预。但是，上述药物的不良反应较大，患者收益风险比较低，临床急需新型，有效的治疗方式。

基于上述原因，在本次ERA大会中，来自德国和奥地利的专家们一同讨论了治疗肾小球肾炎的2大新兴靶点。医脉通肾内频道就此整理，以飨读者。

太长不看？两句话总结

①乌司奴单抗可以抑制T细胞，从而治疗抗中性粒细胞胞质抗体相关肾炎（ANCA-GN）；

②SPP1巨噬细胞是免疫球蛋白A肾病（IgAN）患者纤维化的主要因素之一，抑制/敲除CXCL4可以抑制纤维化。

效应T细胞与乌司奴单抗

来自德国的Ulf Panzer教授认为，效应T细胞是治疗肾小球肾炎的潜在靶点。众所周知，初始T细胞可以分化为Th1、Th2、Th17以及调节性T细胞等，这些细胞统称为效应T细胞。在急进性肾小球肾炎（RPGN）中，肾脏T细胞和巨噬细胞会产生聚集，且T细胞介导的免疫反应在肾脏疾病进展中起到了重要的病理生理作用。最后，既往研究均提示，T细胞浸润程度与临床预后密切相关。这些证据均表明T细胞在肾脏疾病中起到重要作用。每个时期，参与疾病进展的主要T细胞都有所不同。比如，在疾病进程初期（D4~第一周），Th17细胞是造成肾脏损伤，特别是新月体出现的重要因素（图1）。其他效应T细胞则在不同时期促进了新月体的出现。

图1 疾病初期，T17细胞造成肾脏损伤

在一项探索性临床研究中，共计纳入了34例抗中性粒细胞胞质抗体相关肾炎（ANCA-GN）。结果发现，在ANCA-GN患者中，存在两种不同的炎症微环境分别位于肾小球和肾小管间质（图2）。

图2 两种炎症微环境

进一步研究发现，ANCA-GN患者肾脏中产生的细胞因子，可以加剧T细胞的聚集，特别是CD4和CD8在肾脏中会显著增加，而初始T细胞则主要聚集在肾周的血管/血液中。之后，学者对这些T细胞进行了探索性的干预，结果发现乌司奴单抗（Ustekinumab）对T细胞的疗效最好，优于其他疗法。

然而，肾内科医生对乌司奴单抗并不了解，因为它是一种被批准用于银屑病、银屑病关节炎和炎症性肠病的药物，但是没有炎症证实它可以治疗ANCA-GN。

因此，Ulf Panzer教授开展了一项病例研究，在4例无乌司奴单抗禁忌症的ANCA-GN患者中试用乌司奴单抗。在第0、4、12和24周时，每次给予90mg的乌司奴单抗，并联合低剂量环磷酰胺和激素治疗。随访26周后发现，所有患者的肌酐（红线）以及白蛋白肌酐比（ACR，蓝线）均出现显著下降（图3）。

图3 病例研究的研究结果

总的来说，Th1和Th17细胞是ANCA-GN的关键致病特征，靶向Th1和Th17的乌司奴单抗可能是较好的治疗药物，有较高的安全性和有效性。Ulf Panzer教授建议可开展更多的大规模临床研究，以验证乌司奴单抗对ANCA-GN的疗效。

SPP1巨噬细胞与CXCL4抑制剂

来自德国的Konard Hoeft教授讲解了巨噬细胞（具体而言是SPP1巨噬细胞）与肾脏纤维化的关系。免疫细胞如巨噬细胞在肾脏中的作用如同一枚硬币一样，有正面也有反面，其中反面则是大家比较熟悉的肾脏纤维化。在慢性肾脏病（CKD）患者中，其细胞外基质（ECM）基因表达与健康人群有较大差异（图4 B和C），特别是与估算肾小球滤过率（eGFR）＞60ml/min/1.73㎡的人群相比，eGFR＜60 ml/min/1.73㎡患者的各项scRNA-seq数据都有所不同。因此，该如何在保护巨噬细胞正面作用的同时，降低其纤维化能力呢？研究人员将目光移向了CXCL4受体。

图4 巨噬细胞是导致组织重塑和纤维化的关键因素

01 动物模型中的CXCL4

在小鼠研究中发现，SPP1巨噬细胞的极化是导致其肾脏纤维化的主要巨噬细胞，进一步研究发现CXCL4缺失可抑制SPP1巨噬细胞的极化（图5和图6）。在干预56d之后，与对照组相比，CXCL4缺失小鼠的组织纤维化程度显著较低。此外，有趣的是，研究人员也发现了，CXCL4缺失可减轻小鼠的肾缺血再灌注损伤。

图5

图6

图5 CXCL4缺失可抑制Spp1巨噬细胞的极化

图6 小鼠肾活检的变化

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总的来说，CXCL4的缺失可抑制SPP1巨噬细胞的扩增并保护器官免受纤维化。

02 临床研究中的巨噬细胞与CXCL4

1 CKD患者

事实上，与健康人群相比，SPP1巨噬细胞在人类CKD患者中的丰度也有显著差异。在肾活检和切除肾（接受肾移植的患者）样本中，经免疫荧光染色后发现SPP1巨噬细胞有一定差异（图7）。

图7 CKD患者的SPP1巨噬细胞

2 不同肾小球肾炎患者

另外，一篇Konard Hoeft教授团队未发表的研究显示，与糖尿病肾病（DKD）和间质性肾炎相比，巨噬细胞在肾小球肾炎，如IgAN、膜性肾病（MN）、局灶节段性肾小球硬化（FSGS）、中的scRNA-seq数据有较大差异。更重要的是，在不同疾病中，SPP1巨噬细胞的聚集程度也有差异，其中IgAN的SPP1巨噬细胞聚集程度最高，MN次之，FSGS最少（几乎没有增加）。总之，SPP1巨噬细胞在人类肾小球肾炎患者（如IgAN）中扩增，但不同疾病的扩增不一致。

3 GWAS研究

GWAS研究发现PF4V1是IgAN的风险等位基因，而PF4V1影响的是CXCL4V1。但是，人体并不总是极化CXCL4V1，在2023年发布的一项研究显示，CXCL4极化的血小板细胞会诱导SPP1巨噬细胞，导致纤维化和单核细胞极化。

03 敲除/抑制CXCL4可减轻纤维化

最后，Konard Hoeft教授的团队发现，如果敲除小鼠的CXCL4，则可以减轻其肾脏纤维化，达到治疗肾脏疾病的目的（图8）。