摘要：2024年5月23日~26日，第61届欧洲肾脏协会大会（ERA）于瑞典斯德哥尔摩，以线上线下结合的形式举行。大会内容精彩纷呈，不仅有医学继续教育、late-break clinical trails专场，还有多达2000多篇摘要放出。上述2000多篇摘要经欧洲

快速总结5项研究

①Atacicept 72周研究结果公布，IgAN迎来新曙光!

②CLDN1，治疗肾小球新月体病变的新靶点；

③现有RCT仅能反映3%CKD患者的心血管问题，研究者应重新审视研究的纳排标准；

④出乎所料，T1DM患者即便肾功和蛋白尿正常，但依然可能进展为肾病；

⑤应根据MN患者是否出现表位扩散，决定利妥昔单抗的使用剂量。

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01

ORIGIN研究72周数据公布

研究背景及目的

免疫球蛋白A肾病（IgAN）是最常见的原发性肾小球肾炎，也是导致终末期肾脏病（ESKD）的重要原因。IgAN以缺乏半乳糖的IgA1（GD-IgA1）水平升高为特征，而Gd-IgA1及其自身抗体水平由B细胞活化因子(BAFF)和增殖诱导配体(APRIL)信号通路驱动。Ataciept是一种靶向BAFF和APRIL的融合蛋白，或可治疗IgAN。在2b期的ORGIN研究中，在第36周时，与安慰剂组相比，Ataciept的尿蛋白肌酐比（UPCR）显著降低，估算肾小球滤过率（eGFR）更稳定，且Gd-IgA1水平显著降低。而本研究则报道了ORGIN研究中的第72周研究结果。

图1 一图总结研究

研究设计

ORGIN研究是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，共纳入116例接受肾素-血管紧张素系统拮抗剂治疗的IgAN患者。所有患者均经活检证实，24h蛋白尿＞0.75g/d或UPCR＞0.75g/g，eGFR≥30ml/min/1.73㎡。参与者按照2:2:1:2的比例被分配为150mg、75mg和25mg Ataciept组以及安慰剂组。Atacicept组每周皮下注射1次，双盲治疗期持续36周，36周后则是开放标签研究期，参与者可再接受Ataciept 150 mg治疗60周，共96周。本次报告是第72周时，患者的eGFR、UPCR和Gd-IgA1的变化以及血尿水平的变化。

研究结果

共计106例（91%）的参与者完成了72周的治疗。72周时，在最初随机分配到Atacipet组的所有参与者（n = 82）中，eGFR总斜率为0.0 mL/min/1.73㎡/年，eGFR相对于基线的变化为0 mL/min/1.73㎡。对于最初分配至安慰剂组的参与者而言，在转换为开放标签的Atacipet 150 mg后，其eGFR稳定，72周时相对于基线的变化为-3.2 mL/min/1.73㎡，而36周时为-4.9 mL/min/1.73㎡（图2）。

图2 eGFR的变化情况

备注：绿色为在最初随机分配到Atacipet组的所有参与者；灰色为最初分配至安慰剂组的参与者。与起始治疗为安慰剂的患者相比，起始治疗为Atacipet的患者，其eGFR更稳定。

在第72周时，初始Atacicept和安慰剂组患者的UPCR变化分布为-45%和-47%，而36周时安慰剂组的UPCR为+3%（图3）。

图3 UPCR的水平变化

在初始为安慰剂的治疗组中，在接受150 mg开放标签Atacipet的治疗后，患者的Gd-IgA1水平快速降低，并持续至72周。72周时，全Atacipet组81%(35/43)的参与者和安慰剂转换组59%(10/17)的参与者观察到血尿消退。在开放标签扩展试验期间，Atacipet的耐受性一般良好，感染率与双盲期相似，发生了1起研究药物相关的严重不良事件。

研究结论

72周时，Atacipet 150 mg组eGFR持续稳定，UPCR下降加深，逆转了安慰剂组eGFR下降的趋势，且血尿持续减少。开放标签扩展试验显示出与双盲期相似的良好安全性。这些结果支持Atacipet 150 mg作为IgAN的潜在治疗方式。

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02

新月体肾小球肾炎很可怕？

CLDN 1靶点了解一下

研究背景及目的

新月体肾小球肾炎（CrGN）是几种免疫介导的肾脏疾病的最终损伤模式，其特征是肾小球壁层上皮细胞（PECs）广泛增殖形成新月体。新月体可导致肾脏纤维化。病理情况下，Claudin-1（CLDN1）是一种与上皮紧密连接接的跨膜蛋白，介导促纤维化途径和细胞外基质（ECM）重塑。CLDN1在肾小球PECs中高表达。本研究探讨了CLDN1在CrGN中的功能作用，以及在CrGN中靶向CLDN1的潜在益处。

图4 一图总结研究

研究设计

采用肾脏多色免疫荧光染色和空间转录组学分析CLDN1在CrGN患者肾组织中的表达。研究CLDN1表达与临床终点(eGFR、蛋白尿)、疾病生物标志物和新月体演变的相关性。利用CLDN1+新月体肾小球构建了空间分辨的分子通路。使用抗CLDN1单抗在CrGN的临床前模型（小鼠）中进行了概念验证研究。

研究结果

在150例血管炎（AAV）和IgAN患者的肾活检样本中，经多色免疫荧光分析显示，新月体和纤维新月体细胞的CLDN1表达上调。在进行诊断性肾活检时，肾小球CLDN-1表达与足细胞缺失(通过P57染色测定)和纤维连接蛋白面积相关。在中位随访AAV（2.5年）和IgAN（3.7年）患者后，发现活化PECs表面CLDN1和CD44的双重表达程度与不良肾脏预后(eGFR

表1 IgAN患者发生不良肾脏预后的相关临床和病理特征

空间转录组学分析强调了CLDN1+新月体肾小球和ECM基因之间的关联。在肾毒性血清诱导的CrGN小鼠中，抗CLDN1单抗治疗减少了蛋白尿，改善了肾功能并降低了纤维化生物标志物（图5）。

图5 小鼠肾活检结果

研究结论

本研究提示CLDN1在CrGN的发病机制中具有重要作用，为抗CLDN1抗体治疗CrGN提供了临床前概念验证。

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03

现有RCT研究纳排标准仍需优化

研究背景及目的

随机对照研究（RCT）通常采用了严格的入选标准，这可能限制了其结果在常规临床实践中的外部适用性。值得注意的是，许多RCT排除了慢性肾脏病（CKD）合并心血管事件的患者。在这项先导性研究中，研究人员在5项主要心血管结局试验(CREDENCE、DAPA-CKD、CIBISⅱ、CIBISⅲ和AUGUSTUS)中估算了常规临床实践中CKD患者的纳入标准，并描述了不符合纳入标准的原因。

图6 一图总结研究

研究设计

研究人员纳入了2012—2019年在乌得勒支大学医学中心心血管门诊就诊的乌得勒支患者导向数据库（UPOD）中的CKD患者数据（定义为eGFR＜60ml/min/1.73㎡或UACR＞3mg/mmol，持续至少3个月）。根据RCT的纳排标准，得到纳入和排除患者的百分比，以及不符合纳入标准的原因。CIBIS II和CIBIS III的入选患者百分比仅针对心力衰竭患者计算，而AUGUSTUS试验针对冠心病患者计算。同时，考察哪些患者可能同时满足多个研究的纳入标准或排除标准。

研究结果

UPOD数据库中总计有9005例CKD患者，平均年龄65±14岁，42%为女性，平均eGFR为49±17ml/min/1.73㎡，19%有动脉粥样硬化心血管疾病史，8%有心力衰竭史。令人惊讶的是，仅0.05%的患者符合DAPA-CKD研究的纳入标准，0%的患者符合CREDNECE研究，CIBIS II和CIBS III则分别是2%和3%。AUGUSTUS研究则为2%。

不符合DAPA-CKD研究纳入标准的主要原因为UACR不符（52%）、eGFR不符（20%）或未接受相应治疗（49%），此外，不是原发性肾脏疾病（6%）或者肾移植受者（15%）的CKD患者也未纳入研究。CRDENCE研究也类似，UACR（48%）、eGFR（18%）、糖化血红蛋白（35%）以及药物治疗不规范（43%）等是主要排除原因。CIBIS II研究则主要是未符合左心室射血分数（LVEF，50%），或未接受肾素血管紧张素抑制剂（42%）以及利尿剂（33%）的治疗。同时，合并冠心病（17%）或未接受钙通道阻滞剂（16%）的患者也被排除了标准。CIBIS III研究的主要排除因素为，年龄（46%）、LVEF（46%）或利尿剂（31%）。在AUGUSTUS研究则是心房颤动（79%）或经皮冠状动脉介入治疗（PCI，91%）。

研究结论

根据本研究，仅不到3%的CKD患者可以被纳入现有的大型RCT中，大量患者被忽视。这可能限制了研究结果对CKD患者的普遍适用性。为提高普遍适用性，应改善RCT的纳排标准，关注CKD合并心血管疾病的患者。

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04

即便T1DM患者肾功蛋白尿正常，

也绝不能掉以轻心

研究背景及目的

本研究的动机是优化KDIGO分类在评估1型糖尿病（T1DM）患者肾脏和心血管不良结局方面的不足。以瑞典国家糖尿病登记系统的T1DM患者为研究对象，我们的研究旨在阐明三个关键方面的结果:①KDIGO各分类在整个队列中的分布；②每个KDIGO分类的不良肾脏和心血管事件的发生率，包括死亡率；③基线KDIGO分类与未来5个主要结局的发生风险之间的关系。

图7 一图总结本研究

研究设计

采用CKD-EPI 2009公式计算基线和随访时的eGFR。根据KDIGO 2012年指南，根据患者基线白蛋白尿和肌酐水平将对象分为A1~A3和G1~G5。肾脏结局包括：急性肾损伤、eGFR相对于基线下降40%、肾衰竭（KF）、肾脏死亡，以及肾脏复合结局（MAKE；包括上述任何一种肾脏结局）。心血管结局包：括冠心病、卒中和心血管死亡以及心血管不良事件结局（MACE，包括上述所有结局），以及全因死亡。使用Kaplan-Meier生存曲线评估结局的累积发生率，并计算每1000人年的发生率。采用Cox比例风险回归模型分析基线KDIGO分级与以下5个主要结局事件(eGFR下降40%、KF、MAKE、MACE和全因死亡)风险的关系。确定风险比（HR）和95%可信区间。以KDIGO传统低风险分类" G1A1+G2A1"为参照，再以"仅G1A1"为参照，进行cox回归分析，以明确G2A1是否与超额危险度相关。

研究结果

共纳入39067例患者，平均随访9.1年(350000人-年)。CKD（定义为eGFR

图8 研究结果

研究结论

随着KDIGO分级的增加，T1DM患者包括死亡在内的心肾不良结局负担逐渐增加。值得注意的是，即使在eGFR和蛋白尿都正常的受试者中，所有主要结局的风险均升高。表明早期筛查和实施预防策略可能有利于改善T1DM患者的预后。

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05

表位扩散，MN新的风险分层方法？

研究背景及目的

膜性肾病（MN）是一种棘手且影响肾小球的自身免疫性疾病，临床演变多样，可能发生自发缓解、持续性肾病综合征以及肾衰竭。PLA2R1蛋白是MN的主要自身抗原，占50% ~ 70%。一些研究表明，不同的MN抗原可能存在不同的表位扩散，而表位扩散即可增强免疫应答以清除病原体，也可能导致自身免疫疾病的病情加重。既往研究显示，单一自身抗原（无表位扩散）与较高的自发缓解和较好的疗效（利妥昔单抗治疗）相关，而表位扩散类别为CTLD1和/或CTLD7的患者，其预后较差。基于此，我们提出，应基于PLA2R1是否存在表位扩散，以及表位扩散的类别设立个体化的给药方案。本研究的目的是评估这种新型治疗方案，并与现有的标准治疗方案进行比较。

图9 一图了解研究

研究设计

这是一项多中心、随机、对照、前瞻性临床研究。纳入了64例PLA2R1阳性的MN患者，被随机分配为标准治疗组（GEMritux）和个体化给药（PMMN）组。两组患者均接受利妥昔单抗治疗，并根据患者的临床表现（如肾病综合征）调整剂量，但是个体化给药组还会考察患者是否出现表位扩散，以及扩散的类型，决定利妥昔单抗的剂量。主要研究终点为第12个月时的临床缓解率。次要终点为完全缓解和部分缓解、免疫缓解、蛋白尿、白蛋白尿、血清肌酐和PLA2R1抗体滴度。

研究结果

共纳入64例患者，其中3例因失访而被排除。两组患者在年龄、性别、白蛋白、基线UPCR、抗PLA2R1滴度和PLA2R1表位扩散率方面差异均无统计学意义。在第12个月，GEMRITUX组34%的患者和PMMN组69%的患者达到了部分临床缓解（P = 0.0105）。对于未出现表位扩散的患者，两组之间无差异（38% vs 50%；P = 0.7107；图10）。如若患者出现表位扩散，则个体化组达到缓解的可能性更高（36% vs 87%；P = 0.0078）。不过在完全缓解率方面，两组无显著差异（0% vs 16%；P = 0.0538）。

图10 两组之间缓解率的差异

表2 基线与第12个月时，两组患者的临床特征

研究结论

根据PLA2R1抗体的表位扩散情况，可以更好地指导MN患者治疗方案的制定，优于现行的标准治疗方案。总的来说，出现表位扩散的患者，应立即接受大剂量利妥昔单抗的治疗，以增加其达到临床缓解的机会。

参考文献：

1.Richard Lafayette, et al. Phase 2b ORIGIN study open label extension with atacicept in patients with IgA nephropathy and persistent proteinuria: week 72 interim analysis. ERA 2024.

2. Jean-Daniel Delbet, et al. Novel therapeutic for crescentic glomerulonephritis through targeting CLDN1 in parietal epithelial cells. ERA 2024.

3. Julia Mt Colombijn, et al. Generalisability of cardiovascular RCTs to patients with chronic kidney disease in clinical practice: a comparison between RCTs and real-world data. ERA 2024.

4. Kianoush Makvandi, et al. Burden and excess risk of adverse outcomes in patients with type 1 diabetes utilizing KDIGO classification: a national cohort study. ERA 2024.

5. Vesna Brglez, et al. Protocol based on PLA2R1 epitope recognition is superior to standard protocol in achieving remission in PLA2R1-associated membranous nephropathy. ERA 2024.

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来源：医脉通肾内频道一点号1