摘要：雄激素受体的研究一直是细胞信号传导、基因表达调控以及疾病机制探索的重要课题。近年来，MDV3100（Enzalutamide，AbMole，M1839）作为一种新型的雄激素受体拮抗剂，以其独特的分子结构和高效的生物学活性，逐渐成为众多高分文献首选的雄激素受体抑
雄激素受体的研究一直是细胞信号传导、基因表达调控以及疾病机制探索的重要课题。近年来，MDV3100（Enzalutamide，AbMole，M1839）作为一种新型的雄激素受体拮抗剂，以其独特的分子结构和高效的生物学活性，逐渐成为众多高分文献首选的雄激素受体抑制剂。AbMole为全球科研客户提供高纯度、高生物活性的抑制剂、细胞因子、人源单抗、天然产物、荧光染料、多肽、靶点蛋白、化合物库、抗生素等科研试剂，全球大量文献专利引用。
一、MDV3100独特的作用机制：雄激素受体的高效拮抗
MDV3100（Enzalutamide，恩杂鲁胺，AbMole，M1839）的核心靶点为雄激素受体（AR）。在正常生理状态下，雄激素与 AR 结合后，配体-受体复合物发生核移位，并募集共激活分子，从而激活相关基因转录，驱动细胞的生长和增殖。MDV3100 能够以高亲和力与 AR 结合，其亲和力甚至超过内源性雄激素，有效阻断雄激素与 AR 的结合过程，从起始阶段抑制信号传导。同时，它还能阻止已形成的配体-受体复合物的核移位，切断肿瘤细胞生长依赖的关键信号通路。
图1. 雄激素受体介导的信号通路[1]
二、研究应用
1.前列腺肿瘤研究
由于前列腺肿瘤的发展高度依赖雄激素受体信号通路，MDV3100（Enzalutamide，AbMole，M1839）成为研究前列腺肿瘤的关键工具化合物。科研人员通过在前列腺肿瘤细胞系和动物模型中使用 MDV3100，观察细胞在失去雄激素信号支持后的基因表达变化、代谢重塑以及表观遗传修饰改变等，深入揭示前列腺肿瘤发生的分子基础，以及相关抑制方案。
2.联合抑制策略的开发
MDV3100（Enzalutamide，AbMole，M1839）可与多种抑制剂协同作用，增强抗肿瘤活性。例如，与Abiraterone（AbMole，M1636）联合使用时，二者可通过不同机制抑制雄激素信号通路[2]。Abiraterone通过抑制CYP17酶，减少雄激素合成，而MDV3100则直接作用于雄激素受体，阻断信号传导。这种协同作用可更全面地抑制动物前列腺癌模型。此外，MDV3100还可与Docetaxel（AbMole，M1940）联合使用，协同抑制去势抵抗性前列腺肿瘤（CRPC）移植瘤小鼠模型[3]。2014年，AbMole的两款抑制剂分别被西班牙国家心血管研究中心和美国哥伦比亚大学用于动物体内实验，相关科研成果发表于顶刊 Nature 和 Nature Medicine。
3.乳腺癌研究
近年来，随着对乳腺癌生物学特性的深入研究，尤其是对三阴性乳腺癌（TNBC）和激素受体阳性乳腺癌中雄激素受体表达的认识，MDV3100（Enzalutamide，AbMole，M1839）在乳腺癌研究中的潜力逐渐受到关注[4]。在异种移植瘤模型中，MDV3100有效阻断了雌二醇和二氢睾酮促进的乳腺癌增殖。
三、案例详解
Nucleic Acids Res. 2023 Apr 11;51(6):2655-2670
雄激素剥夺法是应对前列腺癌的有效手段，但该背景下会产生去势抵抗性前列腺癌（CRPC），CRPC一般会出现雄激素受体（AR）信号转导的自我激活，包括 AR 过表达/突变/剪切、AR 辅因子过表达和/或瘤内雄激素生物合成。科研人员在上述文章中，发现 AR 是 SMAD3蛋白的关键下游效应子。SMAD3 通过与 AR 内含子3中的增强子结合来促进AR mRNA表达。在实验中，科研人员使用AbMole的MDV3100（Enzalutamide，M1839）构建了Enzalutamide耐受型C4-2B细胞[5]。
图2. SMAD3 promotes the expression of AR and AR targets[5].
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参考文献
[1] M. Kono, T. Fujii, B. Lim, et al., Androgen Receptor Function and Androgen Receptor-Targeted Therapies in Breast Cancer: A Review, JAMA oncology 3(9) (2017) 1266-1273.
[2] D. Bianchini, D. Lorente, A. Rodriguez-Vida, et al., Antitumour activity of enzalutamide (MDV3100) in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (CRPC) pre-treated with docetaxel and abiraterone, European journal of cancer (Oxford, England : 1990) 50(1) (2014) 78-84.
[3] U. Swami, T. R. McFarland, R. Nussenzveig, et al., Advanced Prostate Cancer: Treatment Advances and Future Directions, Trends in cancer 6(8) (2020) 702-715.
[4] Anthony D. Elias, Dawn R. Cochrane, Britta M. Jacobsen, et al., Effect of MDV3100, an androgen receptor signaling inhibitor, on tumor growth of estrogen and androgen receptor-positive (ER+/AR+) breast cancer xenografts, Journal of Clinical Oncology 30(15_suppl) 564-564.
[5] H. Y. Jeon, M. Pornour, H. Ryu, et al., SMAD3 promotes expression and activity of the androgen receptor in prostate cancer, Nucleic acids research 51(6) (2023) 2655-2670.
来源：AbMole
