摘要：目前认为，他汀类药物可以通过调脂、改善内皮功能、稳定斑块、抑制血管炎症、预防动脉粥样硬化等多种作用来保护心脑血管，可以说治疗心脑血管疾病没“他”不行。但是，他汀类药物也并非万能，很多情况下单靠“他”并不能达到理想的治疗效果，这时往往需要联合用药。谁能助“他”一
*仅供医学专业人士阅读参考
目前认为，他汀类药物可以通过调脂、改善内皮功能、稳定斑块、抑制血管炎症、预防动脉粥样硬化等多种作用来保护心脑血管，可以说治疗心脑血管疾病没“他”不行。但是，他汀类药物也并非万能，很多情况下单靠“他”并不能达到理想的治疗效果，这时往往需要联合用药。谁能助“他”一臂之力？“老九”来了？
今天我们所说的这个“老九”就是前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制剂。他们是近年来研发的一类新型降脂药物，临床效果显著。研究[1]显示，PCSK9抑制剂能降低机体中PCSK9结合LDL受体(LDLR)的能力，减少PCSK9介导的LDLR分解，清除机体中的低密度脂蛋白(LDL)，进而发挥降脂作用。
目前国内上市的PCSK9抑制剂仅有阿利西尤单抗与依洛尤单抗。二者的药理机制相似，但阿利西尤单抗表现出更好的生物利用度及更长的药物半衰期，这可能是两种药物降脂效果存在差异的原因之一[2]。
本文仅就近年PCSK9抑制剂联合他汀类药物在脑血管病治疗中的应用进行总结，以供临床参考。
1.依洛尤单抗+他汀
治疗轻型急性缺血性脑卒中
轻型脑卒中占缺血性脑卒中的比例超过50％[3]，早期阿司匹林联合氯吡格雷双抗治疗是非心源性轻型缺血性脑卒中患者的标准治疗方案[4]，但仍有30％的患者预后不良，且轻型脑卒中患者中的比例有逐年增加的趋势[5]。低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是缺血性脑卒中二级预防的首要降脂靶点[6]。以依洛尤单抗为代表的PCSK9抑制剂，通过减少LDLR的降解而促进LDL-C的清除，可显著降低LDL-C水平。PCSK9抑制剂尚不是缺血性脑卒中急性期降脂治疗的初始首选，目前的指南建议在他汀或他汀联合依折麦布的基础上使用，除非他汀不耐受或他汀治疗有禁忌证[6-7]。
临床治疗结果显示[8]，轻型急性缺血性脑卒中早期使用依洛尤单抗可能是安全的，依洛尤单抗联合或不联合他汀均较单用他汀实现更高的LDL-C达标率。
用药方法：依洛尤单抗通常在以下情况使用：基线LDL-C≥2.6mmoL／L；应用中等强度他汀，LDL-C水平仍≥1.8mmol／L；他汀类药物不耐受或有禁忌症；肝功能不全。依洛尤单抗注射液140mg皮下注射，2周1次，初始疗程为4周。他汀类药物应用阿托伐他汀20mg或瑞舒伐他汀10mg或匹伐他汀Img，每晚口服1次。降脂药物通常在人院后24 h内开始使用。
2.阿利西尤单抗+瑞舒伐他汀
治疗急性缺血性脑卒中，对血脂水平和短期预后的影响
急性缺血性脑卒中是最常见的脑血管病，目前他汀类药物仍是降脂治疗的基石，从而降低缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作的发生率。但是由于其剂量加倍的6%效应及大剂量用药后不良反应较多，导致患者早期及长期LDL-C达标率低且服药依从性差。因此，能够进一步改善临床预后并具有令人满意安全的新疗法仍需探求。
临床治疗结果显示[9]，急性缺血性脑卒中患者应用PCSK9抑制剂阿利西尤单抗皮下注射联合瑞舒伐他汀口服（无论是中、高剂量）治疗后LDL-C水平较基线显著降低，同时可延长卒中复发时间，减少肝功能不全等不良反应，安全性高。其中阿利西尤单抗联合10mg中剂量瑞舒伐他汀(B组)效果更佳。
用药方法：发病72h内、血脂≥2.6 mmol/L的急性缺血性脑卒中患者采用随机数字表法分组：A组（瑞舒伐他汀20 mg，1次/d）、B组（瑞舒伐他汀10mg，1次/d+阿利西尤单抗75 mg，1次/2周）和C组（瑞舒伐他汀20 mg，1次/d+阿利西尤单抗75 mg，1次/2周），连续治疗90d。患者其他治疗均按照指南和常规进行。
3.依洛尤单抗+他汀
治疗急性脑梗死，对患者近期预后的影响
过去的研究已证明他汀类药物可降低LDL-C水平，并降低包括缺血性卒中在内的心脑血管疾病风险。然而，相当一部分的卒中幸存者不能耐受这些药物或没有达到理想的LDL-C目标。最新的证据发现，在患有动脉粥样硬化性心血管疾病的患者中，他汀类药物联合PCSK9抑制剂可以安全有效地降低心血管风险[10]。临床治疗结果显示[11]，急性脑梗死患者应用他汀联合PCSK9抑制剂依洛尤单抗治疗，可有效降低外周炎症反应，显著降低卒中复发率，且复发时间明显延长。与单用他汀类药物相比，联合用药组可显著降低患者的血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、LDL-C水平，改善患者的神经功能和短期预后。
用药方法：患者发病24h内按照指南推荐启动他汀治疗，在他汀治疗基础上于发病24h内和发病后15d分别皮下注射依洛尤单抗140mg。随访90d评估疗效。
4.依洛尤单抗+阿托伐他汀治疗颅内动脉粥样硬化性狭窄（ICAS），对血脂及颅内动脉狭窄程度的影响
ICAS是导致缺血性卒中的重要原因，调脂治疗是ICAS药物治疗的重要策略。已证实，高剂量他汀类药物可通过抑制3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A还原酶降低血清LDL，并稳定ICAS的动脉斑块[12-13]。但高剂量他汀会使患者出现肌肉疼痛、肝功能异常和肾功能不全等药物不良反应[14]。因此，目前中等剂量他汀单药治疗是ICAS患者临床主要的降脂治疗方式。国外指南提出LDL较基线降低≥50%，及LDL对于预防患者再次卒中具有积极意义[15]。研究发现，PCSK9抑制剂治疗高脂血症患者可降低LDL水平约60%[16]。目前PCSK9抑制剂在冠状动脉粥样硬化的治疗和预防中已被广泛应用[17-18]，但对ICAS患者治疗的效果研究较少。
临床治疗结果显示[19]，与单独使用中等强度阿托伐他汀相比，联合依洛尤单抗不仅可降低ICAS患者LDL水平，还可显著降低ICAS患者的动脉狭窄程度，这提示PCSK9抑制剂可能具有稳定和缓解颅内动脉粥样硬化的作用，且具有较高安全性。
用药方法：阿托伐他汀钙片10~40mg，1次/d，口服；依洛尤单抗注射液140 mg，皮下注射，1次/2周。若患者治疗过程中出现药物不良反应，包括肌肉酸痛、转氨酶升高等其他他汀类药物治疗相关的药物不良反应，仅调整阿托伐他汀剂量。患者在治疗12周后评估疗效。
5.阿利西尤单抗+阿托伐他汀治疗老年他汀不耐受脑梗死合并高脂血症
脑梗死合并高脂血症患者处于双重高风险，探索他汀不耐受脑梗死合并高脂血症患者的高效、安全降脂治疗方案意义重大。阿利西尤单抗可抑制PcsK9与LDL-C受体结合，提升肝脏对LDL-C的摄取能力，降低血液中LDL-C表达[20]。目前，阿利西尤单抗联合阿托伐他汀间歇治疗老年他汀不耐受脑梗死合并高脂血症研究尚少。临床治疗结果显示[21]，阿利西尤单抗联合阿托伐他汀间歇治疗老年他汀不耐受脑梗死合并高脂血症患者疗效显著，可明显改善患者神经功能，调节血脂水平，降低血液黏度，改善斑块情况，且安全性良好。
用药方法：全部患者均为他汀不耐受脑梗死合并高脂血症患者，随机分为研究组和对照组各34例。对照组给予阿托伐他汀间歇治疗，口服阿托伐他汀钙片20 mg／次，2次／周；研究组在此基础上皮下注射阿利西尤单抗75mg／次，1次／2周。两组均连续治疗4周。
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参考文献
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