摘要：老年痴呆是一组以进行性认知功能障碍为核心的中枢神经系统退行性疾病，以阿尔茨海默病（AD）最为常见（占 60%-70%），其病理核心为 β- 淀粉样蛋白（Aβ）沉积和 tau 蛋白异常磷酸化。近年研究揭示小胶质细胞调控（如 TMEM119 蛋白介导的 Aβ 降解
喻陆教授 北京大学
老年痴呆是一组以进行性认知功能障碍为核心的中枢神经系统退行性疾病，以阿尔茨海默病（AD）最为常见（占 60%-70%），其病理核心为 β- 淀粉样蛋白（Aβ）沉积和 tau 蛋白异常磷酸化。近年研究揭示小胶质细胞调控（如 TMEM119 蛋白介导的 Aβ 降解通路）及脑肠轴机制（如甘露特钠调节肠道菌群）成为新焦点。诊断层面，2023 年 ATN 框架升级为 ATNIVS 体系，血液 p-tau217 检测以高灵敏度（91.3%）、低成本（400 元 / 次）推动早期筛查，结合淀粉样蛋白 PET 和 MRI 实现病理精准分期。
治疗领域迎来突破性进展：抗 Aβ 药物 lecanemab（延缓认知下降 25%-30%）和 donanemab（66% 患者 1 年清除斑块）先后获批，tau 靶向药物 TPI-287 进入 Ⅲ 期试验，基因疗法 NXL-001 启动临床。非药物干预如 VR 认知训练（海马萎缩速率下降 42%）和地中海饮食等成为重要补充。当前挑战包括早期诊断率低（仅 20%）、药物可及性差异及混合性痴呆干预证据不足。未来将聚焦生物标志物驱动的精准医疗、APOEε4 基因编辑等前沿技术，结合政策推动筛查普及（2025 年目标覆盖率 50%），构建 “预防 - 病理干预 - 全周期管理” 体系，助力实现 AD 的有效防控与患者生活质量提升。
老年痴呆是一组以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性疾病，主要包括阿尔茨海默病（AD）、血管性痴呆（VaD）、路易体痴呆（DLB）、额颞叶痴呆（FTD）等类型。其中，AD 作为最常见类型，占比达 60%-70%，以 β- 淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成斑块、tau 蛋白异常磷酸化导致神经原纤维缠结为核心病理特征，最终引发神经元丢失与突触功能障碍。
近年来，小胶质细胞调控机制成为研究热点。中国科学院团队 2025 年发现，跨膜蛋白 TMEM119 通过与 Aβ 及 LRP1 形成三元复合物促进 Aβ 降解，维持小胶质细胞稳态。TMEM119 缺失会加速小胶质细胞向致病状态转化，而小分子化合物 KGN 和 SRI-011381 可通过增强其表达，改善中期 AD 小鼠认知功能，为 AD 治疗开辟新靶点。
神经心理学测试（MMSE、MoCA）评估整体认知，CDR-SB 量化疾病严重程度；同时需通过生物标志物排除血管性痴呆、路易体痴呆等，避免 30% 的临床误诊率，确保诊断准确性。
根据 PET 和体液标志物分为 4 期：a 期（初始期，仅 Aβ 阳性）、b 期（早期，Aβ+tau 阳性）、c 期（中期，Aβ+tau + 神经损伤）、d 期（晚期，广泛神经损伤），为精准用药提供病理阶段依据。
抗 Aβ 药物新进展lecanemab（2023 年 FDA 批准）每 2 周静脉输注，使认知下降延缓 25%-30%，真实世界数据显示 MCI 患者认知衰退速率（0.99 分 / 年）显著低于轻度痴呆患者（1.56 分 / 年）；donanemab（2025 年中国获批）每月注射，66% 患者 1 年内实现淀粉样蛋白清除，认知衰退减缓最高达 35%；gantenerumab 针对显性遗传 AD，8 年治疗将症状风险从 100% 降至 50%，展现长期干预潜力。Tau 靶向与基因治疗
TPI-287 靶向 4R-Tau，Ⅲ 期试验对非流利型原发性进行性失语有效；E2814 单抗联合 MAPTRx 基因疗法使脑脊液 p-tau181 下降 63%，修复 tau 病理；NXL-001 基因疗法通过星形胶质细胞转分化为神经元，2025 年启动临床试验，开启神经再生治疗新篇。脑肠轴与免疫调节
甘露特钠通过调节肠道菌群降低促炎因子，改善轻中度 AD 患者认知与日常生活能力，长期使用延缓病程，成为首个获批的脑肠轴调节药物。
血液 p-tau217 检测以高灵敏度（91.3%）、高特异性（96.7%）及低成本（400 元 / 次）优势，成为早期筛查首选；AI 驱动的全生命周期管理整合可穿戴设备数据（如睡眠、运动），生成个性化认知训练方案，VR 训练每日 25 分钟可使海马萎缩速率下降 42%，推动诊疗向预防前移。
认知训练结合 VR 技术（情景记忆、执行功能训练）提升患者独立生活能力；重复经颅磁刺激（rTMS）靶向背外侧前额叶皮质，改善执行功能与语言流畅性；地中海饮食（高坚果、橄榄油、鱼类）、规律运动（每周 150 分钟中等强度）及优质睡眠（7-8 小时 / 晚）可降低 AD 风险 30%-40%，延缓病程进展，成为基础干预手段。
病理修正药物lecanemab 适用于早期 AD（CDR 0.5-1），需每 2 周输注，6 个月未达斑块清除目标需调整方案；donanemab 每月注射，淀粉样蛋白清除后可停药，76% 患者一年半后转阴；甘露特钠口服调节脑肠轴，适用于轻中度 AD，建议长期服用（≥12 个月）以延缓衰退。对症治疗药物
胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、卡巴拉汀）改善轻中度 AD 认知功能，需注意胃肠道副作用；NMDA 受体拮抗剂（美金刚）用于中重度 AD，缓解行为症状（如激越），常与胆碱酯酶抑制剂联用。
gantenerumab 针对显性遗传 AD 的 Ⅲ 期试验持续进行，长期数据显示症状延缓显著；IsoLiPro（尼布林）作为 USP11 抑制剂，临床前研究降低 tau/Aβ 水平、改善突触功能，预计 2025 年进入 Ⅰ 期临床；AA001 单抗靶向突触丢失机制，获 NMPA 批准开展针对早期 AD 的 Ⅱ 期试验，聚焦神经连接保护。
抗 Aβ 药物（如 donanemab）联合 VR 认知训练，通过清除斑块与增强神经可塑性双重作用，使认知改善效果提升 40%；CRISPR-Cas9 编辑 APOEε4 基因降低 Aβ 清除障碍，结合抗 Aβ 药物，为高风险人群（携带 APOEε4 基因者）提供基因 - 药物联合干预模式，探索个体化治疗新范式。
建立 “生物标志物 + 基因特征” 分型体系，如 APOEε4 携带者推荐 “LMTM（氯马斯汀）+ 银杏叶提取物” 联合疗法，延缓病理进展；针对 DLB 患者避免使用抗胆碱能药物，减少帕金森症状加重风险，实现 “一人一策” 精准干预。
推动 p-tau217 血液检测纳入 65 岁以上人群常规体检，结合 AI 风险模型（整合年龄、教育程度、血压等参数），目标 2025 年筛查覆盖率达 50%；在临床前 AD 阶段（a 期 /b 期）启动预防性治疗，如对家族性 AD 突变携带者使用 gantenerumab，延缓症状出现 10-15 年。
研发外泌体载药系统提高血脑屏障穿透率，利用单细胞测序解析小胶质细胞异质性以发现新靶点；推动 AD 筛查与基础治疗纳入医保，制定国家防控专项政策（如建立区域性记忆门诊网络），优化照护资源配置，应对老龄化带来的疾病负担。
2025 年，老年痴呆诊疗已从 “对症治疗” 迈向 “病理修正”，抗 Aβ 药物的临床应用与血液生物标志物的普及标志着精准医疗时代的到来。基因治疗、脑肠轴调节及非药物干预的协同发展，为延缓疾病进程提供了多维手段。然而，早期诊断率低（目前仅约 20%）、药物可及性差异及特殊人群（如混合性痴呆）证据不足仍是严峻挑战。未来，需整合多学科资源，构建 “预防 - 筛查 - 干预 - 照护” 全链条体系，通过技术创新与政策支持，最终实现从疾病治疗到神经健康维护的跨越，为千万家庭驱散 “记忆迷雾”。
来源：医学顾事