摘要：胶质瘤是青少年和年轻人（AYA, 15-39岁）癌症相关死亡的主要病因。儿童和成人胶质瘤的分子驱动变异不同，导致生物学行为及临床获益存在显著差异，但AYA群体的分子特征尚不明确。现有WHO分类系统将胶质瘤分为儿童型和成人型，而AYA作为“孤儿群体”，其分子特征
胶质瘤是青少年和年轻人（AYA, 15-39岁）癌症相关死亡的主要病因。儿童和成人胶质瘤的分子驱动变异不同，导致生物学行为及临床获益存在显著差异，但AYA群体的分子特征尚不明确。现有WHO分类系统将胶质瘤分为儿童型和成人型，而AYA作为“孤儿群体”，其分子特征、治疗响应及预后研究匮乏。
近日，由 Julie Bennett 团队发表于 Nature cancer题为 A population-based analysis of the molecular landscape of glioma in adolescents and young adults reveals insights into gliomagenesis 的文章，针对多伦多AYA人群的回顾性队列研究，揭示AYA胶质瘤的分子图谱，明确儿童型与成人型分子改变在AYA中的分布及临床意义，填补这一空白。
本研究纳入多伦多地区多中心2000-2019年确诊的1,456例0-39岁胶质瘤患者（AYA组873例，儿童组583例），通过分子病理学方法，包括ddPCR检测IDH1 p.R132H、BRAF p.V600E等热点突变；靶向测序分析IDH、BRAF、FGFR等基因变异、全基因组低覆盖测序检测染色体异常及肿瘤甲基化图谱分析，明确AYA胶质瘤的分子特征。
多伦多AYA队列中的分子分析结果：a.Oncoprint显示了多伦多AYA队列中驱动变异的分布和频率（n = 633例肿瘤）。b.多伦多0-40岁队列中按年龄分层的分子改变。c.世界卫生组织2级和3级AYA肿瘤的分子亚群（n = 319)。d.多伦多AYA队列中基于分子改变的肿瘤定位（n = 543)。
此外，还整合了临床数据，如肿瘤位置、病理分级、治疗方案（手术/放化疗）、生存获益数据等，并进行统计分析，包括生存分析和多变量分析等，比较儿童型和成人型分子改变在AYA中的分布，并评估其对预后的影响。同时，研究还关注不同分子亚型（如IDH突变、BRAF和FGFR改变）在AYA中的生物学行为及治疗响应情况。
多伦多0-40岁队列中IDH突变胶质瘤患者数据分析结果：a.年龄分布直方图（n = 371 患者）。b.所有IDH突变胶质瘤的诊断，按不同性别年龄分层。P值使用非配对t检验（双侧，n = 371 患者）。c. IDH突变胶质瘤的Oncoprint（n = 371)。d.根据诊断年龄分层的2级或3级IDH突变星形细胞瘤的OS（MSKCC队列包括
多伦多0-40岁队列中FGFR突变胶质瘤患者数据分析结果：a.FGFR突变体与FGFR融合肿瘤的诊断年龄。b.通过组织学分层的AYA-FGFR融合变异肿瘤的PFS和OS。c.FGFR突变LGG的PFS按诊断时的年龄分层。
多伦多0-40岁队列中BRAF突变胶质瘤患者数据分析结果：a.队列中BRAF p.V600E肿瘤的年龄分布（n = 152 患者）。b.BRAF突变肿瘤的诊断年龄与肿瘤位置（n = 151 患者）。c.BRAF突变肿瘤诊断年龄与肿瘤分级（n = 152 患者）。d.根据CDKN2A同源性和TP53突变频率的组织学分级诊断年龄。e.多伦多队列中BRAF突变低级别肿瘤的PFS，按诊断年龄分层。f.多伦多0-40岁队列中BRAF融合肿瘤的年龄分布（n = 207 患者）。g. KIAA1549-BRAF融合与非常见融合以及AYA队列中的位置（包括MSKCC队列，n = 35). h.基于融合断点的PFS。
年龄对胶质瘤生物学的影响：a. PBTA BRAF变异的LGG中细胞衰老特征的基因集变异分析（GSVA）得分（n = 36 婴儿和n = 26 青少年）。b.甲基化分析BRAF突变的LGG的UMAP图（n = 87）。c.通过甲基化β值对BRAF V600E突变体LGG进行无监督聚类（n = 58）。d.图中患者的年龄方框图，分为三组（n = 58）。e.PBTA BRAF突变的LGG的差异基因表达图谱：中线（n = 45)BRAF突变的LGG vs半球形（n = 119) BRAF突变的LGG。中线肿瘤包括那些编码为位于视神经通路、鞍上和间脑区域的肿瘤。
研究结果发现如下：
（一）分子特征：
1. 儿童型改变：31% AYA胶质瘤携带儿童型分子变异（如RAS-MAPK通路突变、BRAF变异），预后优于成人型（10年OS 90% vs 78%）。
2. IDH突变：49% AYA胶质瘤为IDH突变型，其恶性转化风险随年龄增长升高，年轻患者（
3. BRAF/FGFR改变：BRAF p.V600E和FGFR突变在AYA中更易进展为高级别胶质瘤（HGG），但低级别肿瘤（LGG）的生存优于儿童患者（10年PFS 76.8% vs 51.6%）。
（二）肿瘤位置与起源：
1. 儿童中线肿瘤（如脑干、丘脑）多携带H3K27M突变，AYA则以大脑半球肿瘤为主（75%），与成人型分子特征重叠。
2. 甲基化聚类提示不同解剖位置的肿瘤可能起源于不同神经前体细胞。
（三）治疗启示：
1. AYA儿童型LGG接受放疗比例高（20% vs 儿童2.2%），但无生存获益（10年OS 72% vs 未治疗组97%），提示需避免过度治疗。
2. RAS-MAPK通路突变肿瘤存在“干预窗口期”，靶向治疗（如BRAF/MEK抑制剂）可能延缓恶性转化。
总之，AYA胶质瘤具有独特的分子特征。31%的AYA胶质瘤携带儿童型驱动变异，需通过分子检测明确分型。与成人型相关变异相比，AYA胶质瘤其预后更好。IDH突变肿瘤在AYA中呈现年龄依赖性恶性转化，年轻患者存在治疗干预窗口。大脑半球位置IDH突变、BRAF p.V600E和FGFR突变的胶质瘤与恶性转化的风险有关，随着年龄的增长，预后较差。具有特定RAS-MAPK改变的AYA低级别胶质瘤表现出衰老，往往出现在不同的位置，并且与更好的预后相关，这表明不同的细胞起源。RAS-MAPK通路改变的LGG在AYA中预后优于儿童，但更易进展为HGG，需加强监测。
AYA胶质瘤这些研究发现为AYA胶质瘤需综合分子分型（IDH状态、儿童型改变）制定个体化治疗，避免对儿童型肿瘤的过度放化疗提供了参考指导。同时揭示了年龄相关胶质瘤发生机制（如细胞衰老、克隆演化），为开发靶向药物提供新靶点。未来需探索基于分子分层的治疗策略，强调分子分层在AYA临床试验中的必要性，推动针对RAS-MAPK或IDH突变肿瘤的精准干预研究，进而精准改善AYA患者生存获益。
来源：医学顾事
