摘要：肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌的85%以上，主要包括腺癌、鳞癌和大细胞癌。与小细胞肺癌相比，NSCLC生长相对缓慢，但早期症状隐匿（如咳嗽、咯血、胸痛），多数患者确诊时已处于晚期（III/IV期），失去手术

奥希替尼

肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌的85%以上，主要包括腺癌、鳞癌和大细胞癌。与小细胞肺癌相比，NSCLC生长相对缓慢，但早期症状隐匿（如咳嗽、咯血、胸痛），多数患者确诊时已处于晚期（III/IV期），失去手术机会。

NSCLC的发生与基因突变密切相关，例如EGFR、ALK、ROS1等驱动基因的异常，使得肿瘤细胞异常增殖。近年来，靶向治疗因其“精准打击癌细胞、减少正常细胞损伤”的优势，成为晚期NSCLC的重要治疗手段。靶向治疗的前提是通过基因检测明确患者携带的特定靶点，实现“个体化治疗”。

二、NSCLC靶向治疗药物分类与对比

以下是目前临床常用的靶向药物，按作用靶点和机制分类，并解析同类药物的区别：

（一）EGFR突变靶向药物：亚洲患者的“常见靶点”

EGFR（表皮生长因子受体）突变在亚洲NSCLC患者中发生率约30%-50%，常见于无吸烟史的腺癌患者。

▶ 第一代EGFR-TKI（可逆抑制剂）

- 吉非替尼（Gefitinib）：首个上市的EGFR靶向药，口服方便，常见副作用为皮疹和腹泻。

- 厄洛替尼（Erlotinib）：与吉非替尼机制相似，但入脑浓度略高，适用于合并脑转移的患者。

- 埃克替尼（Icotinib）：国产药物，副作用相对较轻，医保覆盖广，性价比高。

区别：三者均靶向EGFR外显子19缺失（Del19）和21号外显子L858R突变，但埃克替尼肝毒性较低，更适合肝功能不全患者。

▶ 第二代EGFR-TKI（不可逆抑制剂）

- 阿法替尼（Afatinib）：不仅抑制EGFR，还能作用于HER2等其他家族成员，覆盖范围更广，但可能导致更严重的黏膜损伤（如口腔溃疡、腹泻）。

- 达可替尼（Dacomitinib）：强效不可逆抑制，无进展生存期（PFS）略长于第一代，但毒性反应（如皮疹、甲沟炎）更显著，需密切监测。

区别：第二代药物对罕见突变（如G719X、S768I）效果更好，但副作用管理要求更高。

▶ 第三代EGFR-TKI（针对耐药突变T790M）

- 奥希替尼（Osimertinib）：专门针对第一代药物耐药后出现的T790M突变，同时能穿透血脑屏障，对脑转移患者疗效显著，是目前EGFR突变一线治疗的优选药物。

优势：相比前两代，奥希替尼降低脑转移风险，且副作用更温和，已成为EGFR突变患者的“全程管理药物”。

阿来替尼

（二）ALK融合靶向药物：“钻石突变”的精准打击

ALK（间变性淋巴瘤激酶）融合在NSCLC中发生率约3%-7%，常见于年轻、非吸烟或轻度吸烟的腺癌患者，疗效显著，故称“钻石突变”。

▶ 第一代ALK-TKI

- 克唑替尼（Crizotinib）：口服有效，同时覆盖ALK、ROS1和MET靶点，但无法穿透血脑屏障，对脑转移患者效果差。

局限：约60%患者治疗1-2年后会因脑转移或耐药进展。

▶ 第二代ALK-TKI

- 塞瑞替尼（Ceritinib）：效力是克唑替尼的20倍，可穿透血脑屏障，对脑转移灶有效，但需空腹服用，胃肠道反应（如恶心、呕吐）较明显。

- 阿来替尼（Alectinib）：中枢神经系统活性更强，一线治疗PFS长达34.8个月，副作用（如便秘）更温和，是目前ALK融合的一线优选。

- 布格替尼（Brigatinib）：双靶点抑制（ALK和EGFR），对克唑替尼耐药的突变（如L1196M）有效，同时可用于脑转移，需分阶段递增剂量。

▶ 第三代ALK-TKI

- 洛拉替尼（Lorlatinib）：针对ALK耐药突变（如G1202R），穿透血脑屏障能力最强，用于二线或多线治疗，但可能引起血脂升高和认知功能影响。

区别：第二代药物中，阿来替尼更侧重脑转移控制和安全性，塞瑞替尼适合需要高强度治疗的患者；第三代洛拉替尼用于耐药后的“保底”治疗。

（三）ROS1融合靶向药物：与ALK“同宗同源”

ROS1融合发生率约1%-2%，治疗药物与ALK类似：

- 克唑替尼：一线治疗ROS1融合，疗效显著，但对脑转移控制有限。

- 恩曲替尼（Entrectinib）：口服TKI，同时覆盖ROS1和NTRK靶点，对脑转移有效，且入组门槛宽松（不限癌种）。

区别：恩曲替尼对脑转移更友好，且适用范围更广（如合并其他实体瘤）。

（四）MET通路异常药物：14外显子跳跃突变与扩增

MET 14外显子跳跃突变在NSCLC中占3%-4%，常见于肺肉瘤样癌：

- 克唑替尼：对MET 14突变有效，但脑转移效果差。

- 卡马替尼（Capmatinib）：选择性MET抑制剂，对脑转移灶有一定活性，需空腹服用。

- 特泊替尼（Tepotinib）：口服方便，对MET扩增也有一定效果，常见副作用为外周水肿。

- 赛沃替尼（Savolitinib）：国产药物，针对MET 14突变，安全性较好，已纳入医保。

区别：卡马替尼和特泊替尼均为高选择性MET抑制剂，但卡马替尼的脑转移活性略优，赛沃替尼更具价格优势。

克唑替尼

（五）HER2突变靶向药物：“乳腺癌靶点”的肺癌应用

HER2突变在NSCLC中占2%-4%，多为外显子20插入突变：

- 曲妥珠单抗（Trastuzumab）：靶向HER2的单克隆抗体，需联合化疗（如培美曲塞+铂类），静脉输注。

- 吡咯替尼（Pyrotinib）：口服HER2/EGFR双靶点TKI，用于晚期HER2突变患者，腹泻为常见副作用。

- DS-8201（Enhertu）：HER2靶向ADC药物（抗体-药物偶联物），疗效显著，但需警惕间质性肺炎风险。

区别：DS-8201作为新型ADC药物，单药有效率更高，但需严格监测肺部毒性；吡咯替尼口服更便捷。

（六）BRAF V600E突变药物：“双靶联合”增效

BRAF突变在NSCLC中占1%-3%，V600E型最常见：

- 达拉非尼（Dabrafenib） + 曲美替尼（Trametinib）：联合抑制BRAF和MEK通路，相比单药显著延长生存期，常见副作用为发热和皮疹。

机制：双药联合可阻断上下游信号，减少耐药，是BRAF V600E突变的标准治疗。

（七）KRAS G12C突变药物：“不可成药”靶点的突破

KRAS突变曾被视为“不可成药”，但G12C亚型（占NSCLC的13%）已有靶向药：

- 索托拉西布（Sotorasib）：首个获批的KRAS G12C抑制剂，口服给药，用于二线治疗，常见副作用为腹泻、恶心。

- 阿达格拉西布（Adagrasib）：效力更强，每日两次给药，对脑转移可能更有效，且潜在耐药性更低。

区别：阿达格拉西布的血药浓度更稳定，可能对部分索托拉西布耐药患者有效。

（八）血管生成抑制剂：阻断肿瘤“营养通道”

此类药物不针对特定突变，而是抑制肿瘤血管生成，常与化疗或免疫治疗联合：

- 贝伐珠单抗（Bevacizumab）：抗VEGF单克隆抗体，联合化疗用于晚期NSCLC，需警惕出血风险（尤其肺鳞癌患者慎用）。

- 雷莫芦单抗（Ramucirumab）：抗VEGFR2单克隆抗体，单药或联合化疗用于二线治疗，可引起高血压。

- 安罗替尼（Anlotinib）：多靶点TKI（抑制VEGFR、FGFR等），口服方便，用于三线及以上治疗，国产且医保覆盖。

- 阿帕替尼（Apatinib）：抗VEGF小分子抑制剂，用于晚期患者，需监测血压和蛋白尿。

注意：肺鳞癌患者慎用贝伐珠单抗，因其可能增加咯血风险；安罗替尼和阿帕替尼为口服药，适合不便输液的患者。

三、靶向治疗的关键要点与未来展望

1. 基因检测是前提：所有晚期NSCLC患者均应检测EGFR、ALK、ROS1、MET、HER2、KRAS等靶点，避免“盲试”浪费时间和费用。

2. 耐药性与联合治疗：靶向药物可能因突变进化而耐药，需定期复查，必要时更换药物或联合免疫治疗、化疗。

3. 副作用管理：不同药物副作用差异大（如皮疹、间质性肺炎、高血压），需在医生指导下调整剂量或对症处理。

4. 新药研发进展：如针对EGFR外显子20插入突变的Mobocertinib、针对MET扩增的谷美替尼等新药已在临床试验或上市，未来将为患者提供更多选择。

提示：本文药物信息仅供参考，具体用药请以最新医疗建议和基因检测结果为准。如有疑问，请咨询肿瘤专科医生。

来源：药学视角一点号1