摘要：目的：评估拓扑替康、紫杉醇和贝伐单抗 (TPB) 联合治疗对复发性 SCCC 是否有效，并比较接受 TPB 治疗的 SCCC 患者与未接受该方案治疗的 SCCC 女性患者的生存率。

拓扑替康、紫杉醇和贝伐单抗联合治疗可改善复发性宫颈小细胞神经内分泌癌的无进展生存期

目的： 评估拓扑替康、紫杉醇和贝伐单抗 (TPB) 联合治疗对复发性 SCCC 是否有效，并比较接受 TPB 治疗的 SCCC 患者与未接受该方案治疗的 SCCC 女性患者的生存率。

方法： 我们回顾性分析了以化疗为主要治疗手段的复发性 SCCC 女性患者。对首次复发时接受 TPB 治疗的女性患者和非 TPB 化疗治疗的女性患者进行了比较。

结果： 13 名患者接受了 TPB 化疗，21 名患者接受了非 TPB 化疗，最常见的是铂类联合或不联合紫杉醇类药物。TPB 方案的中位无进展生存期 (PFS) 为 7.8 个月，非 TPB 方案的中位无进展生存期 (PFS) 为 4.0 个月（风险比 [HR] 0.21，95% CI 0.09-0.54，P=0.001）。TPB 方案的中位总生存期 (OS) 为 9.7 个月，非 TPB 方案的中位总生存期 (OS) 为 9.4 个月（HR 0.53，95% CI 0.23-1.22，P=0.13）。接受 TPB 方案的女性患者中有 8 名（62%）接受治疗 > 6 个月，接受非 TPB 方案的女性患者中有 4 名（19%）接受治疗 > 6 个月（P=0.02），TPB 组有 4 名患者（31%）接受治疗 > 12 个月，非 TPB 组有 2 名患者（10%）接受治疗 > 12 个月（P=0.17）。 TPB 组有 3 例（23%）完全缓解，2 例（15%）脑外完全缓解但脑内进展，3 例（23%）部分缓解，2 例（15%）病情稳定，3 例（23%）病情进展。

结论： 这些结果表明，TPB 治疗复发性 SCCC 较非 TPB 方案显著改善了 PFS，并且 OS 有改善的趋势。此外，大量患者获得了持久的临床益处。

亮点

介绍

小细胞宫颈癌是一种高度侵袭性的宫颈癌亚型，其特点是早期淋巴结和血源性播散。即使临床上疾病局限于盆腔，预后也很差；I-IIA 期疾病女性的 5 年总生存率 (OS) 为 36.8%。对于广泛转移性疾病的女性，5 年 OS 率为 0%。同样，复发性疾病无法治愈，诊断出复发性疾病后的生存期很短，通常只有 7-8 个月。

每年，美国都会新增约 13,000 例宫颈癌病例，而小细胞宫颈癌仅占其中 1–2%。鉴于该病的罕见性，临床研究有限，对原发性和复发性小细胞宫颈癌的治疗建议主要基于对小细胞肺癌的文献，小细胞肺癌在组织学和侵袭性行为上都与小细胞宫颈癌相似。因此，复发性小细胞宫颈癌的治疗通常采用单药疗法，例如拓扑替康、紫杉醇、多西他赛和伊立替康。然而，根据我们的经验，这些药物单药治疗有反应的可能性非常低，与这些药物在复发性小细胞肺癌中观察到的结果一致，在大多数试验中，反应率远低于 20%。

2013 年，我们开始为复发性小细胞宫颈癌患者开出拓扑替康、紫杉醇和贝伐单抗 (TPB) 的三药方案。我们选择这种方案基于四个因素。首先，最近公布的 GOG-0240 研究结果显示，该方案不仅对复发性宫颈癌女性有效，而且对之前接受过以顺铂为基础的放化疗作为主要治疗一部分的女性耐受性良好。大多数小细胞宫颈癌女性将放化疗作为初始治疗的一部分其次，拓扑替康和紫杉醇通常用作治疗复发的单一药物，但将它们联用有生物学原理。第三，之前的研究表明，几乎 95% 的小细胞宫颈癌都高表达 VEGF。 在 GOG-0240 中，拓扑替康 - 紫杉醇双药方案中添加贝伐单抗使客观反应率从 27% 提高到 47%（P =0.002）。最后，三种药物方案已获得美国食品和药物管理局的批准用于治疗宫颈癌，因此在大多数情况下，我们能够获得保险公司的给药批准。

这项回顾性研究的主要目的是确定 TPB 作为复发性小细胞宫颈癌一线疗法的临床活性，特别是参考不同方案的活性。我们还试图评估 TPB 的安全性，旨在为前瞻性临床试验提供支持数据。

讨论

我们的研究结果表明，TPB 对患有小细胞宫颈癌的女性有效，与首次复发时未接受该疗法的患者的 PFS 相比，TPB 显著延长了这些患者的 PFS。总体而言，13 名患者中有 10 名 (77%) 在首次评估时看到了 PFS 的临床益处，8 名 (62%) 对治疗有部分或完全反应。值得注意的是，5 名患者 (38%) 实现了脑外所有疾病的完全缓解。最后，两名患者获得了持久的缓解，在获得完全缓解后继续接受治疗超过 2 年，其中一名患者仅在因毒性而停止治疗后才出现病情进展。在撰写本文时，第三名患者在获得完全缓解后 7 个月仍在接受治疗。

TPB 临床活性的确切机制尚不清楚，但可能与小细胞宫颈癌对肿瘤微环境中血管生成因子的相对依赖性有关，例如 VEGF 配体表达和 HIF-1α 水平。此外，组成该方案的三种化合物之间可能存在有利的药物相互作用，如在 GOG-0240 中观察到的那样。我们相信，基于这一有希望的初步临床经验，TPB 值得在前瞻性临床试验中进一步研究。

各种化疗方案所示，对于复发性小细胞宫颈癌患者的最佳治疗方法几乎没有共识。通常，建议模仿复发性宫颈鳞状细胞癌或腺癌（例如，含铂双药）或复发性小细胞肺癌（例如，单药拓扑替康、多西他赛或伊立替康）女性的建议。由于缺乏共识和患者特征混杂，很难描述预期临床疗效的“基线”，以便与 TPB 的疗效进行比较。考虑到这些注意事项，我们发现，综合考虑这些“对照”方案，其结果相对较差（本研究中的中位 PFS 为 4.0 个月证实了这一点），这促使我们寻求一种新方法，该方法基于 GOG-0240 的临床疗效数据和三联方案中各个组成部分的生物学原理。TPB 方案已成为我们对复发性小细胞宫颈癌的标准建议。

尽管贝伐单抗单药治疗多种实体瘤已显示有效，但其对宫颈小细胞癌的独立作用尚不清楚。对于复发性小细胞肺癌，将贝伐单抗与各种标准疗法联用治疗复发性疾病的 II 期研究显示出不同的结果。例如，对于化学敏感或化学耐药 的复发性小细胞肺癌，与单药紫杉醇相比，紫杉醇加贝伐单抗并未显著改善预后。相反，一项前瞻性研究表明，与历史对照相比，在拓扑替康中添加贝伐单抗可延长 PFS。类似地，一项关于贝伐单抗加伊立替康的单臂 II 期研究显示出有望提高复发性小细胞肺癌的反应率和 PFS。这些关于小细胞肺癌的研究均将贝伐单抗与另一种药物（紫杉醇、拓扑替康或伊立替康）作为双药联用。据我们所知，我们研究中评估的三联体（TPB）尚未用于复发的小细胞肺癌。

在我们的研究中，两名胸部、腹部和/或骨盆转移性疾病患者的病变部位完全缓解，但脑部出现了新的肿瘤。血脑屏障相对难以穿透，这给药物输送到脑部造成了困难。拓扑替康确实具有一定穿透血脑屏障的能力，尽管其在血浆中的浓度仅为其一小部分。在一项研究中，每天给予拓扑替康 3 天（例如在我们患者群体中给予的剂量），其在脑中的浓度可达到血浆浓度的 42%。预防性脑照射通常用于治疗新诊断的小细胞肺癌，但不建议用于小细胞宫颈癌的一线治疗。我们同意，在没有转移性疾病的情况下，小细胞宫颈癌的初始治疗中不需要进行预防性脑照射；然而，鉴于我们的研究结果，复发性疾病患者可以考虑进行预防性脑照射。我们最近回顾了治疗复发性小细胞宫颈癌患者的经验，发现 25%（32 例中的 8 例）的患者出现了脑转移，但只有一名患者的脑转移是唯一的复发部位。鉴于这些发现，我们正在讨论在胸部、腹部或骨盆首次复发时向小细胞宫颈癌患者推荐全脑放射治疗的实用性。至少，我们已经开始在首次复发时对脑部进行成像，无论是否存在神经系统症状。

我们研究中的一名患者在多次停药后最终因毒性作用而出现病情进展。她是唯一一名因毒性作用而停用 TPB 的患者。该 8% 的停药率与 GOG-0240 中的停药率相比更为有利，在 GOG-0240 中，25% 接受贝伐单抗联合拓扑替康和紫杉醇或顺铂和紫杉醇治疗的患者因毒性作用而停药。总体而言，TPB 在我们的小细胞宫颈癌患者中耐受性良好，除 GOG-0240 中发现的毒性作用外，未发现新的毒性作用。

除了 TPB 之外，复发性小细胞宫颈癌患者几乎无药可救。我们一直在对所有小细胞宫颈癌患者进行分子检测，以指导有针对性的治疗选择。我们发现 48% 的小细胞宫颈癌患者有可用药治疗的突变；这些突变包括PIK3CA（18%）、KRAS（14%）和TP53（11%）。 根据分子检测，一名患者的肿瘤中发现了KRAS突变，并接受了 MEK 抑制剂治疗，该患者获得了完全缓解。

由于预测小肺癌具有相对较高的新抗原负荷，因此基于免疫的策略可能对这些肿瘤大有希望。事实上，最近的研究表明免疫检查点抑制剂在复发性小细胞肺癌方面取得了显著的成功。在一项研究中，单药使用 pembrolizumab 的总体反应率为 25%，所有反应者的缓解持续时间至少为 16 周。在另一项研究中，单药使用 nivolumab 的总体反应率为 10%，疾病控制率为 33%。nivolumab 和 ipilimumab 联合使用的反应率为 21%，疾病控制率为 40%。考虑到小细胞肺癌患者对传统细胞毒性化疗的历史反应率不到 10% ，这些结果非常令人兴奋。由于小细胞宫颈癌与小细胞肺癌具有组织学和临床相似性，我们认为免疫检查点抑制剂值得对小细胞宫颈癌进行研究。

本研究的回顾性是一个明显的局限性，缺乏完整的治疗相关不良事件。尽管如此，我们认为 TPB 是一种对复发性或持续性小细胞宫颈癌女性具有临床意义的策略，值得进行前瞻性评估。对罕见肿瘤进行前瞻性研究可能具有挑战性。然而，我们相信，通过传统方式和社交媒体积极推广，这样的试验是可能的，因为罕见肿瘤患者通常没有其他选择。

Combination therapy with topotecan, paclitaxel, and bevacizumab improves progression-free survival in recurrent small cell neuroendocrine carcinoma of the cervix - PubMedTwitterFacebookLinkedInGitHubTwitterSM-FacebookSM-Youtube

来源：可靠儒雅小学生一点号