摘要：脂质代谢和DNA甲基化变化是衰老过程中的两个显著标志。探索代谢组学、表观基因组学和衰老结果之间的关系有助于揭示衰老的复杂机制。既往研究表明，脂质代谢变化介导与年龄相关基因的DNA甲基化水平变化，提示脂质代谢物可能通过表观遗传修饰影响年龄相关疾病的风险。表观遗传
易基因：DNA 甲基化年龄时钟可介导多种代谢物参与动脉粥样硬化性心血管疾病及衰老的作用机制：Circ Res｜国人佳作
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脂质代谢和DNA甲基化变化是衰老过程中的两个显著标志。探索代谢组学、表观基因组学和衰老结果之间的关系有助于揭示衰老的复杂机制。既往研究表明，脂质代谢变化介导与年龄相关基因的DNA甲基化水平变化，提示脂质代谢物可能通过表观遗传修饰影响年龄相关疾病的风险。表观遗传时钟是评估生物年龄的有力工具，已有研究将其与年龄相关疾病相联系，但这些关联的具体机制尚不清楚。
近日，北京大学公共卫生学院吕筠教授团队基于中国慢性病前瞻性研究（China Kadoorie Biobank, CKB队列），评估了DNA甲基化时钟是否介导循环代谢物参与动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）和衰老的作用机制。研究深入理解了脂质代谢和表观遗传变化如何共同影响衰老过程，并为开发新的生物标志物以预测心血管疾病风险提供依据。本研究结果有助于揭示不同代际DNA甲基化时钟在心血管和衰老中的不同机制，为未来的干预策略提供潜在靶点。相关研究成果以《DNA Methylation Age Mediates Effect of Metabolic Profile on Cardiovascular and General Aging》为题发表于《Circulation Research》期刊。
标题：DNA Methylation Age Mediates Effect of Metabolic Profile on Cardiovascular and General Aging（DNA甲基化年龄时钟介导代谢表征参与心血管及衰老的作用机制）
发表时间：2024年10月11日
发表期刊：Circulation Research
影响因子：IF16.5 / Q1
技术平台：DNA甲基化年龄时钟检测等（易基因金牌产品）
本研究基于中国慢性病前瞻性研究（CKB队列）（基线调查时间为2004年~2008年，随访截至2018年12月31日），使用850K甲基化芯片检测了988名参与者基线时血液白细胞DNA的甲基化水平。代谢物谱（包括脂蛋白颗粒、脂质成分和各种循环代谢物）通过定量核磁共振技术进行检测。研究使用5种广泛使用的经典表观遗传时钟（第一代：Horvath、Hannum和Li；第二代：Grim和Pheno）来计算DNA甲基化年龄加速（age acceleration，AA）速率。通过与当地死亡和疾病登记以及国家健康保险数据库链接并并辅之主动随访以确定ASCVD发生。虚弱指数基于基线时收集的医疗条件、症状、体征和体格测量构建。
研究结果表明，在中位随访时间为9.5年的期间，共记录了508例ASCVD事件。第一代表观遗传时钟与ASCVD风险相关（P＜0.05）。对于LiAA、HorvathAA和HannumAA的每个标准差（SD）增加，ASCVD风险对应的危险比分别为1.16（1.05-1.28）、1.10（1.00-1.22）和1.17（1.04-1.31）。只有LiAA介导了多种代谢物（脂质、脂肪酸、组氨酸和炎症标志物）与ASCVD之间的关联，其中低密度脂蛋白直径的中介比例最高，达到15%（P=1.2×10⁻²）。在一般衰老方面，GrimAA的1个SD增加与虚弱指数平均增加0.10相关（P=2.0×10⁻³），并且在基线时分别与衰老前期和衰老风险增加33%和63%相关（P=1.5×10⁻²和5.8×10⁻²）；其他时钟未观察到这种关联。GrimAA介导了多种脂质、脂肪酸、葡萄糖、乳酸和炎症标志物对虚弱指数的影响，其中极小的极低密度脂蛋白中的甘油三酯的中介比例最高，达到22%（P=6.0×10⁻³）。
这些发现表明，表观基因组机制可能在循环代谢物与衰老过程之间的关联中发挥作用。第一代和第二代DNA甲基化年龄在心血管和衰老中具有不同的机制。
研究方法
研究人群：研究纳入中国慢性病前瞻性研究队列的988名参与者，这些参与者在基线时无心脏病、中风、短暂性脑缺血发作和癌症，并且未使用他汀类药物治疗。研究使用850K芯片检测基线血液白细胞DNA的甲基化水平，并采用定量核磁共振（NMR）技术检测代谢物谱，包括脂蛋白颗粒、脂质成分和其他循环代谢物。
计算DNA甲基化年龄：使用五种经典表观遗传时钟（第一代：Horvath、Hannum和Li；第二代：Grim和Pheno）来计算DNA甲基化年龄加速（AA）。通过这些时钟计算出的AA值用于评估生物年龄的加速程度。
评估衰老结果：研究主要衰老结果包括ASCVD发生（通过与当地死亡和疾病登记以及国家健康保险数据库的链接确定）和基线时的虚弱指数（通过医疗条件、症状、体征和体格测量构建）。
统计分析：使用多种统计方法，包括多变量Cox比例风险模型和线性回归模型，来评估DNAm AA与ASCVD和虚弱指数之间的关联。此外还进行中介效应（mediating effect）分析，以评估DNAm AA在代谢物与衰老结果之间的中介作用。最后研究评估了代谢物和DNAm AA对ASCVD风险的预测能力。
研究结果
980名参与者的平均实际年龄（chronological age,CA）为50.5±7.5岁。实际年龄与DNA甲基化GrimAge、LiAge、HorvathAge、HannumAge和PhenoAge之间的平均相关系数分别为0.79、0.90、0.80、0.84和0.79。GrimAA较高的参与者更有可能是男性，且在基线时有更高比例的每日吸烟者和饮酒者，以及更高的糖尿病患病率（表1）。其他4种DNA甲基化年龄加速（DNAm AA）指标在具有不同基线特征的参与者中的分布总体相似。
表1：基于GrimAA的980名参与者的基线特征
（1）临床化学检测的脂质与DNA甲基化年龄加速（DNAm AA）
研究发现，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）与GrimAA呈负相关，而总胆固醇（TC）与HannumAA呈正相关。具体而言，每增加一个标准差（SD）的HDL-C水平，GrimAA平均降低0.035 SD（P=0.009）。而每增加一个SD的TC水平，HannumAA平均增加0.076 SD（P=0.035）。
（2）NMR检测的代谢物和DNAm-AA
研究发现，20种NMR检测的代谢物与GrimAA显著相关。例如，中等大小的极低密度脂蛋白（VLDL）中的胆固醇与GrimAA呈正相关，最大调整后的SD差异为0.068（95% CI: 0.022-0.114，FDR=0.029）。此外，极低密度脂蛋白、低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）中的甘油三酯也与GrimAA呈正相关。炎症标志物糖蛋白乙酰化（GlycA）与GrimAA呈正相关，调整后的SD差异为0.108（95% CI: 0.060-0.155，FDR=0.001）。
图1. 不同脂蛋白亚组分中胆固醇和甘油三酯浓度与DNA甲基化年龄加速的关系
图2. 不同大小脂蛋白颗粒浓度、脂蛋白颗粒平均直径、载脂蛋白浓度及其他代谢物与DNA甲基化年龄加速的关系
（3）通过DNA甲基化年龄加速（DNAm AA）介导的代谢物对衰老的功能作用
研究发现，GrimAA介导多种脂质、脂肪酸、葡萄糖、乳酸和炎症标志物对虚弱指数的影响。例如极低密度脂蛋白中的甘油三酯对虚弱指数的影响有21.98%通过GrimAA介导（PACME=0.006）。此外GrimAA还介导载脂蛋白B（ApoB）和ApoB/A1对虚弱指数的影响，比例分别为20.00%和20.37%。
表2：通过GrimAA介导的NMR测量的代谢物对虚弱指数的中介效应
（4）代谢物通过DNAm-AA介导ASCVD事件
研究发现，LiAA介导了多种代谢物与ASCVD风险之间的相关性。例如，中等至极大的VLDL颗粒及其胆固醇和甘油三酯浓度对ASCVD风险的功能作用有7.89%至10.77%通过LiAA介导。此外，LiAA还介导了单不饱和脂肪酸/总脂肪酸（15.20%）、组氨酸（10.22%）和GlycA（12.03%）对ASCVD风险的影响。
表3. 通过LiAA介导的NMR测量的代谢物对发生ASCVD风险的中介效应
（5）基于NMR测量的代谢物和DNA甲基化年龄加速（DNAm AA）对发生动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的预测
研究发现，将LiAA加入经典ASCVD风险因素模型中，可使模型的AUC（area under the receiver operating curve）从0.688提高到0.707（P=0.008），表明LiAA对ASCVD风险的预测能力有显著提升。此外，将NMR测量的代谢物的前17个主成分加入模型中，AUC进一步提高到0.734（P=0.00018），表明代谢物和DNAm AA联合对ASCVD风险的预测能力更强。
表4.通过NMR测量的代谢物和DNA甲基化年龄加速对ASCVD发生风险预测的提升
易小结
这项对中国人群的前瞻性队列研究，首次比较了多种表观遗传时钟在相同人群中对不同健康结果的影响。研究发现，第二代表观遗传时钟（如GrimAA）在预测衰老结果（如衰老和总死亡率）方面表现优于第一代时钟，而第一代时钟（如LiAA）在预测ASCVD风险方面表现更好。此外，研究还揭示了脂蛋白颗粒的大小和组分对表观遗传衰老的影响，强调了在评估生物年龄时考虑脂蛋白颗粒特征的重要性。
本研究加深了对脂质代谢和表观遗传变化如何共同促进衰老过程的理解，为未来的衰老干预策略提供了有价值的见解。
DNA甲基化时钟分析在本研究中的重要作用
表观遗传时钟（DNA甲基化年龄）在本研究中起到了关键的中介作用。它不仅介导了多种代谢物对ASCVD和虚弱指数的影响，还揭示了不同代际DNA甲基化时钟在衰老过程中的不同机制。第一代时钟（如LiAA）在预测ASCVD风险方面更为有效，而第二代时钟（如GrimAA）在预测衰老结果（如衰老和总死亡率）方面更为有效。这些发现强调了DNA甲基化年龄作为生物年龄标志物的潜力，以及其在衰老研究中的重要性。
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参考文献：
Si J, Ma Y, Yu C, Sun D, Pang Y, Pei P, Yang L, Millwood IY, Walters RG, Chen Y, Du H, Zheng X, Avery D, Chen J, Chen Z, Liang L, Li L, Lv J, China Kadoorie Biobank Collaborative Group. DNA Methylation Age Mediates Effect of Metabolic Profile on Cardiovascular and General Aging. Circ Res. 2024 Sep 23. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.124.325066.
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来源：易基因科技