摘要：全世界有4.63亿成年人 (每11人中就有1人) 患有糖尿病，预计到2045年，这一数字将达到7亿。每年有420万人死于糖尿病，我国有近1.3亿糖尿病患者。1型糖尿病占全球糖尿病病例的大约10％， 2型糖尿病占90%左右。生活方式的改变和药物治疗都是治疗2型糖

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全世界有4.63亿成年人 (每11人中就有1人) 患有糖尿病，预计到2045年，这一数字将达到7亿。每年有420万人死于糖尿病，我国有近1.3亿糖尿病患者。1型糖尿病占全球糖尿病病例的大约10％， 2型糖尿病占90%左右。生活方式的改变和药物治疗都是治疗2型糖尿病的有效方法，已经有很多奇迹产生。

随着细胞与基因治疗（Cell and Gene Therapy, CGT）技术的飞速发展，以干细胞、免疫细胞和外泌体为核心的细胞类药物，正为糖尿病的治愈和功能性修复带来颠覆性曙光。本文旨在为CGT领域的科研工作者提供一份全面的综述，深入探讨糖尿病复杂发病机制，剖析现有治疗方案局限性，并重点聚焦CGT在糖尿病治疗中的最新策略、临床进展、潜在产品类型及其未来发展趋势，旨在激发更多创新思维和协同研究。

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糖尿病的分类

糖尿病（Diabetes Mellitus, DM）是一组以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，主要由于胰岛素分泌不足、作用受损，或两者兼有所致。根据其发病机制和临床表现，主要可分为以下几类：

1.1 I型糖尿病（Type 1 Diabetes, T1D）

I型糖尿病是由自身免疫性胰岛β细胞破坏引起（约占全部糖尿病患者的5-10%）。其典型表现为儿童或青少年起病迅速，依赖外源胰岛素治疗。T1D的发病机制主要涉及遗传易感性、环境诱因和自身免疫反应三者的交互作用，导致胰岛β细胞的大量破坏与功能丧失。

近年来研究表明，病毒感染（如柯萨奇病毒）、肠道菌群变化、以及先天免疫系统的异常激活可能与T1D的触发密切相关。此外，胰岛特异性自身抗体（如GAD65、IA-2、ZnT8抗体）的检测已成为早期诊断和筛查高危人群的重要手段。

1.2 II型糖尿病（Type 2 Diabetes, T2D）

II型糖尿病占糖尿病患者的90%以上，发病机制以胰岛素抵抗和相对胰岛β细胞功能衰竭为主。T2D多见于中老年人群，但随着生活方式改变及肥胖流行，发病年龄逐渐提前，甚至见于青少年。

T2D患者初期胰岛β细胞可通过代偿机制增加胰岛素分泌维持血糖平衡，随着病程进展，β细胞功能耗竭，血糖失控。遗传因素、肥胖、慢性低度炎症、脂肪肝及生活方式不良被认为是其主要诱因。

1.3 其他类型糖尿病

此外，还有少数特殊类型糖尿病，包括：妊娠期糖尿病（Gestational Diabetes Mellitus, GDM）、单基因突变所致糖尿病（如MODY）、胰腺疾病（如慢性胰腺炎、胰腺切除）引发的继发性糖尿病、某些药物（如糖皮质激素）诱导的糖尿病

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糖尿病的发病机制

糖尿病的发病机制因类型不同而有所差异。I型糖尿病主要由免疫介导的胰岛β细胞破坏引起；而II型糖尿病则涉及胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能失衡的复杂代谢网络。以下分别从经典机制与近年来的重要研究进展进行系统梳理。

2.1 I型糖尿病的发病机制

2.1.1 自身免疫反应

T1D是一种典型的T细胞介导的自身免疫性疾病。机体免疫系统错误地识别胰岛β细胞为“非己”，通过CD4⁺、CD8⁺ T细胞介导的免疫攻击，以及巨噬细胞和树突细胞的炎症激活，导致胰岛β细胞被逐渐破坏。

已知的自身抗原包括胰岛谷氨酸脱羧酶（GAD65）、胰岛素、胰岛细胞膜蛋白IA-2及锌转运蛋白ZnT8等。这些抗原启动的自身免疫反应伴随细胞因子的释放（如IFN-γ、IL-1β、TNF-α）进一步促进β细胞的凋亡。

2.1.2 遗传与环境因素

HLA-II类基因位点（尤其是HLA-DR3、DR4）与T1D的遗传易感性密切相关。此外，非HLA位点如INS、PTPN22、IL2RA等也在调控免疫反应中发挥作用。环境因素如病毒感染（柯萨奇B病毒、风疹病毒）、早期喂养方式、维生素D缺乏等，可能成为免疫启动的诱因。

2.1.3 新进展：肠道菌群与T1D的相关性

最新研究发现，肠道菌群的结构紊乱与T1D发生密切相关。某些有益菌（如Bifidobacteria）数量减少，潜在致病菌增多，导致肠道屏障功能下降，诱发肠道炎症及系统性免疫异常，为胰岛自身免疫提供背景。

2.2 II型糖尿病的发病机制

2.2.1 胰岛素抵抗

T2D早期最突出的特征是靶组织（主要为骨骼肌、肝脏和脂肪组织）对胰岛素反应的降低。胰岛素受体信号通路中的IRS-1/PI3K/Akt轴受到炎症因子、脂肪酸等的抑制，从而削弱葡萄糖转运蛋白（GLUT4）介导的葡萄糖摄取。

2.2.2 β细胞功能衰竭

尽管T2D起始于胰岛素抵抗，但病情进展的关键在于β细胞功能的补偿失效。慢性高血糖（glucotoxicity）、高脂血症（lipotoxicity）与氧化应激协同作用，引起β细胞凋亡增加、分泌功能障碍和胰岛结构破坏。

2.2.3 慢性低度炎症

T2D伴随全身性低度炎症状态。脂肪组织中巨噬细胞和炎症因子（如IL-6、TNF-α）活化，不仅促进胰岛素抵抗，还通过激活JNK、NF-κB等通路损伤β细胞功能，是近年来T2D研究的重要突破口。

2.2.4 表观遗传与细胞应激新机制

近年来研究揭示，T2D的发展还涉及DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA调控等表观遗传因素。例如，miR-375、miR-34a等microRNA被发现调控β细胞凋亡与胰岛素分泌。

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糖尿病的现有治疗方案概述

尽管糖尿病的病理机制复杂多样，但当前的主流治疗仍集中在控制血糖、延缓并发症、改善生活质量三个目标上。以下从药物治疗、生活干预、技术辅助及局限性几个方面进行综述，并引入近年来的重要进展与新趋势。

3.1 I型糖尿病的治疗现状

3.1.1 胰岛素替代治疗

T1D患者完全依赖外源性胰岛素以维持生命。治疗目标是模拟正常胰岛素分泌模式，常见方案包括基础-餐时胰岛素联合治疗，或使用胰岛素泵（CSII）。

随着胰岛素制剂的发展，超短效、长效胰岛素类似物（如insulin lispro, insulin glargine）显著提高了控制效率并降低低血糖风险。智能胰岛素笔和自动剂量计算设备正逐渐普及。

3.1.2 胰岛移植与胰腺移植

对于控制极差或频繁低血糖的T1D患者，胰岛细胞或全胰腺移植被认为是一种替代性治疗手段。尽管加拿大Edmonton Protocol引起广泛关注，但免疫抑制、副作用及移植物寿命短限制了其普及。

3.2 II型糖尿病的治疗现状

3.2.1 生活方式干预

对于T2D，生活方式的调整仍是治疗基石，包括：

1）控制总能量摄入，减少糖与高GI碳水

2）增加运动量，提高胰岛素敏感性

3）控制体重，尤其是腹部脂肪

4）研究表明，早期干预可延缓甚至逆转糖尿病前期进展（重点关注）。

3.2.2 药物治疗

目前T2D常用药物按机制分为：

1）胰岛素增敏剂：如二甲双胍（Metformin）和TZDs（吡格列酮）；

2）促胰岛素分泌剂：磺脲类、GLP-1受体激动剂（如liraglutide）；

3）糖分吸收与排泄调控剂：SGLT2抑制剂（如dapagliflozin）、α-葡萄糖苷酶抑制剂等；

4）基础与餐时胰岛素注射

5）近年来，GLP-1受体激动剂与SGLT2抑制剂被证实具有心血管保护、肾功能延缓等附加获益，是治疗中的重大突破。

3.3 技术进步与综合管理

3.3.1 动态血糖监测（CGM）

CGM技术已成为提高血糖控制安全性的关键手段，特别在T1D管理中表现突出。配合闭环系统的“人工胰腺”研究也取得实质性进展。

3.3.2 个体化治疗与精准医学

通过基因组分析、代谢表型划分T2D亚型，为个体选择最合适药物（如对GLP-1敏感者）正在成为趋势。

3.4 现有治疗的局限性

1）T1D根源未解，免疫破坏持续存在

2）T2D病情进展难以逆转

3）长期药物治疗副作用明显

4）依赖性强，患者依从性问题突出

5）无法恢复β细胞数量和功能

这些问题促使再生医学、干细胞疗法成为研究热点，为根本性“疾病修复”提供了理论可能与实践通路。

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干细胞治疗糖尿病的最新进展

干细胞疗法通过修复或替代胰岛β细胞、调节免疫反应或改善胰岛素抵抗，为糖尿病根治提供了新的希望。2025年上半年，I型糖尿病和II型糖尿病的细胞治疗研究取得显著进展，以下从临床研究、最新技术和未来趋势三个方面进行详细总结。

干细胞治疗糖尿病潜在的治疗机制。潜在的机制包括了保护内源性胰岛和恢复β细胞两种。MSCs通过免疫调节和抑制缺氧诱导的细胞凋亡来保护内源性β细胞。hESC和iPSC也用于产生功能性胰岛样类器官以恢复β细胞功能。

4.1 T1D细胞治疗进展

诱导多能干细胞（iPSC）衍生β细胞：Vertex公司的VX-880项目（临床试验编号：NCT04786262）利用iPSC分化为功能性胰岛β细胞，I/II期临床试验显示，12 名T1D患者在移植后6 个月内，8 人HbA1c水平从平均8.5%降至6.5%以下，4 人实现胰岛素独立（无需外源胰岛素），C肽水平（反映内源胰岛素分泌）平均提高30%。然而，移植细胞的长期存活率仍较低（1 年后存活率约40%），需联合免疫抑制药物或封装技术。ViaCyte的PEC-Encap系统使用生物相容性膜保护细胞，初步试验（NCT03163511）显示移植后12 个月胰岛素需求减少25%。Sernova的Cell Pouch技术通过植入式装置提供血管化微环境，I期试验（NCT03513939）表明，6 个月内胰岛素需求平均减少30%，C肽水平提高约25%，但长期免疫排斥问题需进一步优化。

免疫调节疗法：自体造血干细胞（HSC）移植通过重置免疫系统减缓β细胞破坏。巴西一项多中心研究（NCT01210664）涉及20 名新诊断T1D患者，60%在移植后1 年内胰岛素需求减少50%以上，部分患者C肽水平维持在0.5 nmol/L以上，但2-3年后疗效逐渐减弱。调节性T细胞（Tregs）疗法通过增强免疫耐受保护β细胞，波兰一项I期试验（NCT02188719）报告，15 名患者接受Tregs治疗后，1 年内C肽水平维持率提高20%，3 人胰岛功能部分恢复。嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）技术被探索用于靶向T1D的自身免疫反应，美国一项临床前研究（未注册编号）显示，CAR-T可减少β细胞破坏约50%，但需解决安全性问题（如细胞因子风暴）。

4.2 T2D细胞治疗进展

脂肪来源间充质干细胞（AD-MSC）：AD-MSC因低免疫原性、易获取和抗炎特性成为T2D治疗热点。比利时一项II期试验（NCT02302599）涉及30 名早期T2D患者，单次AD-MSC静脉注射后，空腹血糖平均降低1.2 mmol/L，胰岛素敏感性（HOMA-IR）提高15%，疗效可持续6-12个月，80%患者HbA1c降至7.5%以下。中国一项多中心研究（NCT04088500）进一步验证，50 名患者接受AD-MSC联合GLP-1受体激动剂（如liraglutide）治疗，12 个月内HbA1c从8.2%降至7.0%，40%患者减少口服降糖药用量，炎症标志物（如IL-6）降低约20%。

表观遗传调控与联合疗法：microRNA（如miR-375、miR-34a）通过调控β细胞增殖和胰岛素分泌，成为T2D治疗新靶点。动物实验显示，miR-375过表达可增强β细胞功能，胰岛素分泌提高15%。中国一项研究（NCT04150679）表明，miR-375修饰的MSC外泌体可促进β细胞再生，降低炎症标志物（如IL-6、TNF-α）水平约20%，小鼠模型中空腹血糖降低1.5 mmol/L。MSC外泌体通过抗炎和修复作用改善胰岛素抵抗，I期试验（NCT02138331）显示，20 名T2D患者接受外泌体治疗12 周后，胰岛素敏感性提高胰岛素敏感性提高10%，空腹血糖降低0.8 mmol/L，CRP水平下降15%。

4.3 临床研究现状

截至2025年，全球注册的糖尿病相关干细胞临床试验超过150项，覆盖iPSC衍生β细胞、MSC和HSC疗法。T1D研究主要集中于北美和欧洲，Vertex的VX-880和ViaCyte的PEC-Encap项目已进入II/III期，预计2026年公布III期数据，涉及数百名患者。T2D研究以亚洲为主，中国和韩国占全球MSC试验的50%，约30%试验报告阳性结果（如血糖控制改善或胰岛素需求减少）。具体进展包括：

T1D试验：美国和加拿大主导iPSC相关研究，VX-880的II期试验（NCT04786262）计划招募100名患者，评估长期胰岛素独立率。欧洲的Tregs研究（如NCT02188719）已扩展至II期，重点验证疗效持续性。

T2D试验：中国在MSC疗法方面领先，10 项II期试验（例：NCT04088500）显示，50%-70%患者在治疗后6 个月内HbA1c降低0.5%-1.0%。韩国一项外泌体试验（NCT04150679）报告，治疗后炎症标志物下降15%-20%。

小黑板之主要挑战

细胞存活与功能：移植β细胞在体内存活率低（1 年后存活率），需优化微环境（如血管化装置）或开发新型封装技术（如水凝胶）。

免疫排斥：iPSC衍生细胞需联合免疫抑制，CRISPR-Cas9编辑的低免疫原性“通用”细胞在动物实验中存活率提高至70%，但临床验证尚需时间。

患者异质性：T2D患者的代谢特征差异大，需基于基因和代谢分型选择适合疗法，如GLP-1敏感型患者更适合MSC联合治疗 beskopea.com治疗。

规模化生产：细胞疗法生产成本高（每剂约10 万美元），需开发低成本平台以实现临床普及。，需开发低成本平台以实现临床普及。

4.4 最新技术与未来趋势

基因编辑：CRISPR-Cas9技术优化iPSC免疫原性，开发“通用”细胞，动物实验显示移植存活率提高至70%。CAR技术也在探索中，旨在精准调节T1D免疫反应，早期研究显示可减少β细胞破坏约50%。

生物材料与封装：水凝胶和3D生物打印技术提高移植细胞存活率。哈佛大学一项研究（NCT04311723）显示，水凝胶封装的β细胞存活期延长至9 个月，胰岛素分泌稳定。3D生物打印技术可构建仿生胰岛，体外实验显示功能可持续2 个月。。

外泌体与联合疗法：MSC外泌体通过抗炎和促β细胞再生作用改善血糖控制，联合GLP-1激动剂可增强疗效，小鼠模型显示血糖改善30%。中国一项I期试验（NCT04150679）验证其潜力，初步结果显示炎症标志物降低15%。

精准医学：基因组和代谢组学指导细胞疗法选择，GLP-1敏感型T2D患者接受MSC联合疗法后HbA1c降低幅度高20%。

产业化：自动化生物反应器预计5 年内降低50%生产成本，推动细胞疗法普及。

4.5 总结与展望

干细胞疗法为糖尿病治疗带来革命性前景。T1D的iPSC衍生β细胞（如VX-880）已实现部分患者胰岛素独立；T2D的AD-MSC和外泌体疗法显著改善胰岛素敏感性和代谢参数。临床研究需克服细胞存活、免疫排斥和成本挑战。未来，基因编辑、生物材料和精准医学的融合将推动糖尿病细胞疗法普及，预计2030年前在T1D治愈和T2D早期干预方面实现突破。

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希望医生朋友们踊跃讨论+探索，因为研发要符合临床需求才更有实用价值！

来源：干细胞者说