关于2025年糖尿病的细胞治疗新进展,你想知道的都在这里!

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摘要:全世界有4.63亿成年人 (每11人中就有1人) 患有糖尿病,预计到2045年,这一数字将达到7亿。每年有420万人死于糖尿病,我国有近1.3亿糖尿病患者。1型糖尿病占全球糖尿病病例的大约10%, 2型糖尿病占90%左右。生活方式的改变和药物治疗都是治疗2型糖

全世界有4.63亿成年人 (每11人中就有1人) 患有糖尿病,预计到2045年,这一数字将达到7亿。每年有420万人死于糖尿病,我国有近1.3亿糖尿病患者。1型糖尿病占全球糖尿病病例的大约10%, 2型糖尿病占90%左右。生活方式的改变和药物治疗都是治疗2型糖尿病的有效方法,已经有很多奇迹产生。

随着细胞与基因治疗(Cell and Gene Therapy, CGT)技术的飞速发展,以干细胞、免疫细胞和外泌体为核心的细胞类药物,正为糖尿病的治愈和功能性修复带来颠覆性曙光。本文旨在为CGT领域的科研工作者提供一份全面的综述,深入探讨糖尿病复杂发病机制,剖析现有治疗方案局限性,并重点聚焦CGT在糖尿病治疗中的最新策略、临床进展、潜在产品类型及其未来发展趋势,旨在激发更多创新思维和协同研究。

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糖尿病的分类

糖尿病(Diabetes Mellitus, DM)是一组以慢性高血糖为特征的代谢性疾病,主要由于胰岛素分泌不足、作用受损,或两者兼有所致。根据其发病机制和临床表现,主要可分为以下几类:

1.1 I型糖尿病(Type 1 Diabetes, T1D

I型糖尿病是由自身免疫性胰岛β细胞破坏引起(约占全部糖尿病患者的5-10%)。其典型表现为儿童或青少年起病迅速,依赖外源胰岛素治疗。T1D的发病机制主要涉及遗传易感性、环境诱因和自身免疫反应三者的交互作用,导致胰岛β细胞的大量破坏与功能丧失。

近年来研究表明,病毒感染(如柯萨奇病毒)、肠道菌群变化、以及先天免疫系统的异常激活可能与T1D的触发密切相关。此外,胰岛特异性自身抗体(如GAD65、IA-2、ZnT8抗体)的检测已成为早期诊断和筛查高危人群的重要手段。

1.2 II型糖尿病(Type 2 Diabetes, T2D

II型糖尿病占糖尿病患者的90%以上,发病机制以胰岛素抵抗和相对胰岛β细胞功能衰竭为主。T2D多见于中老年人群,但随着生活方式改变及肥胖流行,发病年龄逐渐提前,甚至见于青少年。

T2D患者初期胰岛β细胞可通过代偿机制增加胰岛素分泌维持血糖平衡,随着病程进展,β细胞功能耗竭,血糖失控。遗传因素、肥胖、慢性低度炎症、脂肪肝及生活方式不良被认为是其主要诱因。

1.3 其他类型糖尿病

此外,还有少数特殊类型糖尿病,包括:妊娠期糖尿病(Gestational Diabetes Mellitus, GDM)、单基因突变所致糖尿病(如MODY)、胰腺疾病(如慢性胰腺炎、胰腺切除)引发的继发性糖尿病、某些药物(如糖皮质激素)诱导的糖尿病

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糖尿病的发病机制

糖尿病的发病机制因类型不同而有所差异。I型糖尿病主要由免疫介导的胰岛β细胞破坏引起;而II型糖尿病则涉及胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能失衡的复杂代谢网络。以下分别从经典机制与近年来的重要研究进展进行系统梳理。

2.1 I型糖尿病的发病机制

2.1.1 自身免疫反应

T1D是一种典型的T细胞介导的自身免疫性疾病。机体免疫系统错误地识别胰岛β细胞为非己,通过CD4⁺CD8⁺ T细胞介导的免疫攻击,以及巨噬细胞和树突细胞的炎症激活,导致胰岛β细胞被逐渐破坏

已知的自身抗原包括胰岛谷氨酸脱羧酶(GAD65)、胰岛素、胰岛细胞膜蛋白IA-2及锌转运蛋白ZnT8等。这些抗原启动的自身免疫反应伴随细胞因子的释放(如IFN-γ、IL-1β、TNF-α)进一步促进β细胞的凋亡。

2.1.2 遗传与环境因素

HLA-II类基因位点(尤其是HLA-DR3、DR4)与T1D的遗传易感性密切相关。此外,非HLA位点如INS、PTPN22、IL2RA等也在调控免疫反应中发挥作用。环境因素如病毒感染(柯萨奇B病毒、风疹病毒)、早期喂养方式、维生素D缺乏等,可能成为免疫启动的诱因。

2.1.3 新进展:肠道菌群与T1D的相关性

最新研究发现,肠道菌群的结构紊乱与T1D发生密切相关。某些有益菌(如Bifidobacteria)数量减少,潜在致病菌增多,导致肠道屏障功能下降,诱发肠道炎症及系统性免疫异常,为胰岛自身免疫提供背景。

2.2 II型糖尿病的发病机制

2.2.1 胰岛素抵抗

T2D早期最突出的特征是靶组织(主要为骨骼肌、肝脏和脂肪组织)对胰岛素反应的降低。胰岛素受体信号通路中的IRS-1/PI3K/Akt轴受到炎症因子、脂肪酸等的抑制,从而削弱葡萄糖转运蛋白(GLUT4)介导的葡萄糖摄取。

2.2.2 β细胞功能衰竭

尽管T2D起始于胰岛素抵抗,但病情进展的关键在于β细胞功能的补偿失效。慢性高血糖(glucotoxicity)、高脂血症(lipotoxicity)与氧化应激协同作用,引起β细胞凋亡增加、分泌功能障碍和胰岛结构破坏。

2.2.3 慢性低度炎症

T2D伴随全身性低度炎症状态。脂肪组织中巨噬细胞和炎症因子(如IL-6、TNF-α)活化,不仅促进胰岛素抵抗,还通过激活JNK、NF-κB等通路损伤β细胞功能,是近年来T2D研究的重要突破口。

2.2.4 表观遗传与细胞应激新机制

近年来研究揭示,T2D的发展还涉及DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA调控等表观遗传因素。例如,miR-375、miR-34a等microRNA被发现调控β细胞凋亡与胰岛素分泌。

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糖尿病的现有治疗方案概述

尽管糖尿病的病理机制复杂多样,但当前的主流治疗仍集中在控制血糖、延缓并发症、改善生活质量三个目标上。以下从药物治疗、生活干预、技术辅助及局限性几个方面进行综述,并引入近年来的重要进展与新趋势。

3.1 I型糖尿病的治疗现状

3.1.1 胰岛素替代治疗

T1D患者完全依赖外源性胰岛素以维持生命。治疗目标是模拟正常胰岛素分泌模式,常见方案包括基础-餐时胰岛素联合治疗,或使用胰岛素泵(CSII)。

随着胰岛素制剂的发展,超短效、长效胰岛素类似物(如insulin lispro, insulin glargine)显著提高了控制效率并降低低血糖风险。智能胰岛素笔和自动剂量计算设备正逐渐普及。

3.1.2 胰岛移植与胰腺移植

对于控制极差或频繁低血糖的T1D患者,胰岛细胞或全胰腺移植被认为是一种替代性治疗手段。尽管加拿大Edmonton Protocol引起广泛关注,但免疫抑制、副作用及移植物寿命短限制了其普及。

3.2 II型糖尿病的治疗现状

3.2.1 生活方式干预

对于T2D,生活方式的调整仍是治疗基石,包括:

1)控制总能量摄入,减少糖与高GI碳水

2)增加运动量,提高胰岛素敏感性

3)控制体重,尤其是腹部脂肪

4)研究表明,早期干预可延缓甚至逆转糖尿病前期进展(重点关注)。

3.2.2 药物治疗

目前T2D常用药物按机制分为:

1)胰岛素增敏剂:如二甲双胍(Metformin)和TZDs(吡格列酮);

2)促胰岛素分泌剂:磺脲类、GLP-1受体激动剂(如liraglutide);

3)糖分吸收与排泄调控剂:SGLT2抑制剂(如dapagliflozin)、α-葡萄糖苷酶抑制剂等;

4)基础与餐时胰岛素注射

5)近年来,GLP-1受体激动剂与SGLT2抑制剂被证实具有心血管保护、肾功能延缓等附加获益,是治疗中的重大突破

3.3 技术进步与综合管理

3.3.1 动态血糖监测(CGM

CGM技术已成为提高血糖控制安全性的关键手段,特别在T1D管理中表现突出。配合闭环系统的“人工胰腺”研究也取得实质性进展。

3.3.2 个体化治疗与精准医学

通过基因组分析、代谢表型划分T2D亚型,为个体选择最合适药物(如对GLP-1敏感者)正在成为趋势。

3.4 现有治疗的局限性

1)T1D根源未解,免疫破坏持续存在

2)T2D病情进展难以逆转

3)长期药物治疗副作用明显

4)依赖性强,患者依从性问题突出

5)无法恢复β细胞数量和功能

这些问题促使再生医学、干细胞疗法成为研究热点,为根本性“疾病修复”提供了理论可能与实践通路。

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干细胞治疗糖尿病的最新进展

干细胞疗法通过修复或替代胰岛β细胞、调节免疫反应或改善胰岛素抵抗,为糖尿病根治提供了新的希望。2025年上半年,I型糖尿病和II型糖尿病的细胞治疗研究取得显著进展,以下从临床研究、最新技术和未来趋势三个方面进行详细总结。

干细胞治疗糖尿病潜在的治疗机制。潜在的机制包括了保护内源性胰岛和恢复β细胞两种。MSCs通过免疫调节和抑制缺氧诱导的细胞凋亡来保护内源性β细胞。hESC和iPSC也用于产生功能性胰岛样类器官以恢复β细胞功能。

4.1 T1D细胞治疗进展

诱导多能干细胞(iPSC)衍生β细胞:Vertex公司的VX-880项目(临床试验编号:NCT04786262)利用iPSC分化为功能性胰岛β细胞,I/II期临床试验显示,12 名T1D患者在移植后6 个月内,8 人HbA1c水平从平均8.5%降至6.5%以下,4 人实现胰岛素独立(无需外源胰岛素),C肽水平(反映内源胰岛素分泌)平均提高30%。然而,移植细胞的长期存活率仍较低(1 年后存活率约40%),需联合免疫抑制药物或封装技术。ViaCytePEC-Encap系统使用生物相容性膜保护细胞,初步试验(NCT03163511)显示移植后12 个月胰岛素需求减少25%。SernovaCell Pouch技术通过植入式装置提供血管化微环境,I期试验(NCT03513939)表明,6 个月内胰岛素需求平均减少30%,C肽水平提高约25%,但长期免疫排斥问题需进一步优化。

免疫调节疗法:自体造血干细胞(HSC)移植通过重置免疫系统减缓β细胞破坏。巴西一项多中心研究(NCT01210664)涉及20 名新诊断T1D患者,60%在移植后1 年内胰岛素需求减少50%以上,部分患者C肽水平维持在0.5 nmol/L以上,但2-3年后疗效逐渐减弱。调节性T细胞(Tregs)疗法通过增强免疫耐受保护β细胞,波兰一项I期试验(NCT02188719)报告,15 名患者接受Tregs治疗后,1 年内C肽水平维持率提高20%,3 人胰岛功能部分恢复。嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)技术被探索用于靶向T1D的自身免疫反应,美国一项临床前研究(未注册编号)显示,CAR-T可减少β细胞破坏约50%,但需解决安全性问题(如细胞因子风暴)。

4.2 T2D细胞治疗进展

脂肪来源间充质干细胞(AD-MSC):AD-MSC因低免疫原性、易获取和抗炎特性成为T2D治疗热点。比利时一项II期试验(NCT02302599)涉及30 名早期T2D患者,单次AD-MSC静脉注射后,空腹血糖平均降低1.2 mmol/L,胰岛素敏感性(HOMA-IR)提高15%,疗效可持续6-12个月,80%患者HbA1c降至7.5%以下。中国一项多中心研究(NCT04088500)进一步验证,50 名患者接受AD-MSC联合GLP-1受体激动剂(如liraglutide)治疗,12 个月内HbA1c从8.2%降至7.0%,40%患者减少口服降糖药用量,炎症标志物(如IL-6)降低约20%。

表观遗传调控与联合疗法:microRNA(如miR-375、miR-34a)通过调控β细胞增殖和胰岛素分泌,成为T2D治疗新靶点。动物实验显示,miR-375过表达可增强β细胞功能,胰岛素分泌提高15%。中国一项研究(NCT04150679)表明,miR-375修饰的MSC外泌体可促进β细胞再生,降低炎症标志物(如IL-6、TNF-α)水平约20%,小鼠模型中空腹血糖降低1.5 mmol/L。MSC外泌体通过抗炎和修复作用改善胰岛素抵抗,I期试验(NCT02138331)显示,20 名T2D患者接受外泌体治疗12 周后,胰岛素敏感性提高胰岛素敏感性提高10%,空腹血糖降低0.8 mmol/L,CRP水平下降15%。

4.3 临床研究现状

截至2025,全球注册的糖尿病相关干细胞临床试验超过150,覆盖iPSC衍生β细胞、MSC和HSC疗法。T1D研究主要集中于北美和欧洲,VertexVX-880ViaCytePEC-Encap项目已进入II/III,预计2026年公布III期数据,涉及数百名患者。T2D研究以亚洲为主,中国和韩国占全球MSC试验的50%,约30%试验报告阳性结果(如血糖控制改善或胰岛素需求减少)。具体进展包括:

T1D试验:美国和加拿大主导iPSC相关研究,VX-880II期试验(NCT04786262)计划招募100名患者,评估长期胰岛素独立率。欧洲的Tregs研究(如NCT02188719)已扩展至II期,重点验证疗效持续性。

T2D试验:中国在MSC疗法方面领先,10 项II期试验(例:NCT04088500)显示,50%-70%患者在治疗后6 个月内HbA1c降低0.5%-1.0%。韩国一项外泌体试验(NCT04150679)报告,治疗后炎症标志物下降15%-20%。

小黑板之主要挑战

细胞存活与功能:移植β细胞在体内存活率低(1 年后存活率),需优化微环境(如血管化装置)或开发新型封装技术(如水凝胶)。

免疫排斥:iPSC衍生细胞需联合免疫抑制,CRISPR-Cas9编辑的低免疫原性“通用”细胞在动物实验中存活率提高至70%,但临床验证尚需时间。

患者异质性:T2D患者的代谢特征差异大,需基于基因和代谢分型选择适合疗法,如GLP-1敏感型患者更适合MSC联合治疗 beskopea.com治疗。

规模化生产:细胞疗法生产成本高(每剂约10 万美元),需开发低成本平台以实现临床普及。,需开发低成本平台以实现临床普及。

4.4 最新技术与未来趋势

基因编辑:CRISPR-Cas9技术优化iPSC免疫原性,开发“通用”细胞,动物实验显示移植存活率提高至70%。CAR技术也在探索中,旨在精准调节T1D免疫反应,早期研究显示可减少β细胞破坏约50%。

生物材料与封装:水凝胶和3D生物打印技术提高移植细胞存活率。哈佛大学一项研究(NCT04311723)显示,水凝胶封装的β细胞存活期延长至9 个月,胰岛素分泌稳定。3D生物打印技术可构建仿生胰岛,体外实验显示功能可持续2 个月。。

外泌体与联合疗法:MSC外泌体通过抗炎和促β细胞再生作用改善血糖控制,联合GLP-1激动剂可增强疗效,小鼠模型显示血糖改善30%。中国一项I期试验(NCT04150679)验证其潜力,初步结果显示炎症标志物降低15%。

精准医学:基因组和代谢组学指导细胞疗法选择,GLP-1敏感型T2D患者接受MSC联合疗法后HbA1c降低幅度高20%。

产业化:自动化生物反应器预计5 年内降低50%生产成本,推动细胞疗法普及。

4.5 总结与展望

干细胞疗法为糖尿病治疗带来革命性前景。T1D的iPSC衍生β细胞(如VX-880)已实现部分患者胰岛素独立;T2D的AD-MSC和外泌体疗法显著改善胰岛素敏感性和代谢参数。临床研究需克服细胞存活、免疫排斥和成本挑战。未来,基因编辑、生物材料和精准医学的融合将推动糖尿病细胞疗法普及,预计2030年前在T1D治愈和T2D早期干预方面实现突破。

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希望医生朋友们踊跃讨论+探索,因为研发要符合临床需求才更有实用价值!

来源:干细胞者说

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