摘要：中枢神经系统损伤，如缺血、创伤或炎症，可导致胶质和纤维化瘢痕的形成[1]。当成纤维细胞从邻近的血管周围和脑膜区侵入病变核心并转化为肌成纤维细胞时，就形成了纤维化瘢痕。纤维化瘢痕是轴突重塑过程中再生的主要障碍之一[2-4]。而脊髓损伤后，如果部分减少而不是完全抑

撰文：文君

中枢神经系统损伤，如缺血、创伤或炎症，可导致胶质和纤维化瘢痕的形成[1]。当成纤维细胞从邻近的血管周围和脑膜区侵入病变核心并转化为肌成纤维细胞时，就形成了纤维化瘢痕。纤维化瘢痕是轴突重塑过程中再生的主要障碍之一[2-4]。而脊髓损伤后，如果部分减少而不是完全抑制纤维化瘢痕的形成，则可通过增强轴突再生促进功能恢复[5]。因此，调控纤维化瘢痕形成的特定环节可能是促进中枢神经系统修复的重要策略，迫切需要阐明纤维化瘢痕的形成和调控机制。Sonic Hedgehog （Shh）信号参与心、肝、肺和肾的纤维化。研究表明，Shh可能通过Smad3调节纤维化[6]，MFN2作为线粒体融合蛋白可以通过调节细胞能量代谢影响细胞功能[7]。然而，目前尚不清楚Shh是否通过介导Smad3和MFN2来调控中枢神经系统损伤后纤维化瘢痕的发展，以及如何调控瘢痕的形成。

来自中国重庆医科大学附属第一医院杨琴团队在《中国神经再生研究（英文）》（Neural Regeneration Research）上发表了题为“Fibrotic scar formation after cerebral ischemic stroke: Targeting the Sonic hedgehog signaling pathway for scar reduction”的研究，发现Shh信号通过调控Smad3磷酸化来调节MFN2表达，从而调节早期纤维化阶段并影响缺血性脑卒中的转归，这支持了在损伤后急性或亚急性期调节纤维化瘢痕形成可能是治疗缺血性脑损伤的一种有前景的治疗方法的观点。研究提示，在损伤后急性或亚急性期调节纤维化瘢痕形成可能是治疗缺血性脑损伤的一种有前景的治疗方法的观点。文君和汤皓为论文共同第一作者，杨琴教授为论文通讯作者。

杨琴等明确地发现Shh在急性缺血性脑卒中患者和大脑中动脉闭塞再灌注大鼠中表达上调。Shh和MFN2在大脑中动脉闭塞再灌注诱导的体内纤维化模型和TGF-β1诱导的体外纤维化模型中表达上调。激活Shh信号可增加P-Smad3和MFN2蛋白的表达，促进纤维化瘢痕形成，保护突触或促进突触发生，减轻大脑中动脉闭塞再灌注损伤后的神经功能缺损，减少细胞凋亡，促进脑膜成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，增强脑膜成纤维细胞的增殖和迁移。然而，在体内和体外实验中，SIS3逆转了Shh信号通路激活的这些作用。

总之，研究结果表明，Shh信号通过控制Smad3磷酸化来调节MFN2的表达，从而调控缺血性脑卒中后早期纤维化瘢痕的形成和影响预后，这可能为卒中治疗提供新的潜在治疗靶点。

虽然缺血核心早期纤维化瘢痕的形成可作为限制损伤扩散的屏障，并在一定程度上提供结构完整性，但也可对后续的神经元再生和功能恢复造成障碍。过度且长时间的纤维化沉积是轴突重塑过程中再生的主要障碍之一。纤维化瘢痕的双重作用突出了进一步研究的必要性。但该研究主要关注缺血早期纤维化瘢痕形成的机制，未深入探讨缺血后期纤维化瘢痕的动态变化及其影响。需要进一步研究Shh信号在缺血性脑损伤后后期纤维化瘢痕形成中的作用，以及Shh信号是否通过其他途径影响卒中后纤维化瘢痕。

参考文献

[1] Dias DO, Göritz C. Fibrotic scarring following lesions to the central nervous system. Matrix Biol. 2018;68-69:561-570.

[2] Ayazi M, Zivkovic S, Hammel G, et al. Fibrotic scar in CNS injuries: from the cellular origins of fibroblasts to the molecular processes of fibrotic scar formation. Cells. 2022;11(15):2371.

[3] Wu J, Lu B, Yang R, et al. EphB2 knockdown decreases the formation of astroglial-fibrotic scars to promote nerve regeneration after spinal cord injury in rats. CNS Neurosci Ther. 2021;27(6):714-724.

[4] Hesp ZC, Yoseph RY, Suzuki R, et al. Proliferating NG2-cell-dependent angiogenesis and scar formation alter axon growth and functional recovery after spinal cord injury in mice. J Neurosci. 2018;38(6):1366-1382.

[5] Zhu Y, Soderblom C, Krishnan V, et al. Hematogenous macrophage depletion reduces the fibrotic scar and increases axonal growth after spinal cord injury. Neurobiol Dis. 2015;74:114-125.

[6] Meng L, Lu Y, Wang X, et al. NPRC deletion attenuates cardiac fibrosis in diabetic mice by activating PKA/PKG and inhibiting TGF-β1/Smad pathways. Sci Adv. 2023;9(31):eadd4222.

[7] Liesa M, Shirihai OS. Mitochondrial dynamics in the regulation of nutrient utilization and energy expenditure. Cell Metab. 2013;17(4):491-506.

文章来源： Wen J, Tang H, Tian M, Wang L, Yang Q, Zhao Y, Li X, Ren Y, Wang J, Zhou L, Tan Y, Wu H, Cai X, Wang Y, Cao H, Xu J, Yang Q (2026) Fibrotic scar formation after cerebral ischemic stroke: Targeting the Sonic hedgehog signaling pathway for scar reduction. Neural Regen Res 21(2):756-768.

来源：中国神经再生研究杂志