摘要：Klotho蛋白是一种由KL基因编码的跨膜蛋白，最早在小鼠中发现，其命名灵感来自希腊神话中掌管命运的女神“克洛托”。近年来，研究发现，Klotho蛋白与寿命和多种疾病密切相关，因此引起了广泛的关注。

引言

Klotho蛋白是一种由KL基因编码的跨膜蛋白，最早在小鼠中发现，其命名灵感来自希腊神话中掌管命运的女神“克洛托”。近年来，研究发现，Klotho蛋白与寿命和多种疾病密切相关，因此引起了广泛的关注。

一、Klotho 蛋白分类

α-Klotho和β-Klotho基因编码Ⅰ型单链跨膜蛋白，且编码蛋白有41%的氨基酸相同。α-Klotho和β-Klotho蛋白的胞外部分含有2个串联重复序列组成的β-葡萄糖苷酶样结构(KL1,KL2)，胞内部分则很短且无生物功能。

Klotho蛋白结构示意图

α Klotho 和 β Klotho 是内分泌成纤维细胞生长因子 (FGF) 受体复合物的重要组成部分，因为它们是FGF19、FGF21和 FGF23 与其同源 FGF 受体 (FGFR) 高亲和力结合所必需的。总的来说，这些蛋白质形成了一个独特的内分泌系统，控制着哺乳动物的多种代谢过程。

二、α Klotho

αKlotho是Klotho蛋白家族中的一员，主要表达在肾小管细胞、脑、骨骼和胰岛等组织中。其独特的分泌形式在细胞外执行生理功能。研究发现，αKlotho与抗衰老、抗氧化和抗炎症等多个生物学过程密切相关。此外，αKlotho还与骨骼健康、脑功能和胰岛素敏感性等方面有关。

膜αKlotho 和可溶性 αKlotho

a| aKlotho基因及其剪接变体。αKlotho基因包含5个外显子。选择性剪接供体位点位于第三个外显子的羧 基末端，产生编码膜 αKlotho 和假定分泌的αKlotho 的mRNA。膜αKlotho的胞外结构域包含两个结构域，称为KL1和KL2，它们与家族1糖苷酶具有序列同源性。编码分泌同工型的剪接变体在外显子4和5上游包含一个终止密码子，其编码跨膜和细胞质结构域。然而，迄今为止尚未在血液 中检测到这种截短的蛋白质亚型。

b|膜αKlotho作为成纤维细胞生长因子23(FGF23)的专性共受体，激活经典FGF信号通路，该信号通路通过FGF受体 (FGFR) 的酪氨酸激酶(TK)结构域转导，并导致FGFR底物2α磷酸化(FRS2α)以及ERK1和ERK2。此外，膜结合的αKlotho也可以被膜锚定的分泌酶裂解，通过胞外域脱落将膜αKlotho的胞外结构域释放到细胞外空间。这种可溶性αKlotho蛋白可以调节多种离子通道和转运蛋白，并抑制生长因子，包括胰岛素样生长因子1(IGF1)、转化生长因子β1(TGFβ1)和WNT。可溶性αKlotho激活的离子通道和转运蛋白包 括瞬时受体电位阳离子通道亚家族V成员5(TRPV5)、肾外髓钾通道1(ROMK1)和Na/K ATP酶，而短瞬时受体电位通道6(TRPC6)、钠依赖性磷酸盐转运蛋白2A(NPT2A)和NPT3受到抑制。SS，信号序列；TM，跨膜。

FGF23‑αKlotho内分泌轴

为了响应无机磷酸盐(Pi )的摄入，骨细胞会分泌成纤维细胞生长因子23(FGF23)。骨细胞检测Pi的机制尚不清楚，但可能涉及血清钙蛋白颗粒 (CPP) 的感测，CPP是包含固相磷酸 钙和血清蛋白胎球蛋白A的纳米颗粒。FGF23水平升高可通过下调钠含量导致尿磷酸盐排泄增加近曲小管中依赖的磷酸盐协同转运蛋白2a型(NPT2A)水平，并通过降低甲状旁腺激素(PTH)和活性维生素D的 血清水平来减少钙进入循环（未显示）。增加尿磷酸盐排泄并抑制钙响应磷酸盐摄入而进入血液，使FGF23‑αKlotho 内分泌轴能够维持磷酸盐稳态，并可能防止过量CPP的形成，过量CPP会导致组织损伤。

CKD进展的病理生理学

a|慢性肾脏病(CKD) 进展期间血清生物标志物水平的变化。无论潜在病因如何，CKD进展的特点是功能性肾单位数量逐渐减少。为了维持磷酸盐平衡，CKD患者通过成纤维细胞生长因子23(FGF23)水平的 升高来补偿肾单位数量的减少，从而增加每个肾单位的磷酸盐排泄。FGF23升高后，活性维生素D减少，甲状旁腺激素(PTH)增加。所有这些变化都是由相对于残余肾单位数量过量的磷酸盐摄入引起的，是CKD矿物质和骨骼疾病 的特征。血清无机磷酸盐(Pi )水平最后增加（导致高磷酸盐血症），表明由于功能性肾单位不足以排泄摄入的磷酸盐，磷酸盐稳态受到破坏。

b|αKlotho表达呈螺旋式恶化。肾功能不全患者FGF23水平升高会降低活性维生素D水平，进而升高PTH水平并进一步升高FGF23水平。

三、β Klotho

β Klotho是Klotho蛋白家族中的另一成员，主要表达在肝脏、脾脏、肺部和肾上腺等组织中。其与多种激素受体形成复合物，调控体内激素的生理效应。特别是，βKlotho与FGF（成纤维生长因子）受体结合，参与了代谢调控、脂质代谢和血糖平衡等过程。

FGF21-βKlotho内分泌轴

成纤维细胞生长因子21 (FGF21)由肝脏分泌，以应对各种类型的应激，包括禁食和炎症。FGF21作用于白色脂肪组织，其中βKlotho和FGF受体1c (FGFR1c)共表达，诱导脂肪分解。此外，FGF21穿过血脑屏障，作用于视交叉上核(SCN)，也可能作用于孤立束核(NTS)，其中βKlotho和FGFR1c也共同表达。FGF21诱导促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)的表达，导致血清糖皮质激素水平升高。CRH还激活交感神经系统(SNS)，这有助于脂肪分解。因此，FGF21通过激活下丘脑-垂体-肾上腺轴和SNS诱导应激反应。

FGF15/FGF19-βKlotho内分泌轴

成纤维细胞生长因子19 (FGF19);在啮齿类动物中，FGF15是由肠上皮细胞响应初级胆汁酸(即从肝脏释放的胆汁酸)和次级胆汁酸(即肠道细菌产生的初级胆汁酸代谢物)而分泌的。FGF19结合肝细胞上存在的β kloho - fgf受体4 (FGFR4)复合物，抑制CYP7A1的表达，CYP7A1编码胆汁酸合成的限速酶胆固醇7a-羟化酶。因此，FGF19-βKlotho内分泌轴可能影响微生物组的组成，反之亦然。

四、疾病与FGF‑Klotho内分泌系统

ADHR常染色体显性低磷血症性佝偻病；ARHR常染色体隐性遗传性低磷血症性佝偻病；BAD胆汁酸腹泻；CKD慢性肾脏病；CVD心血管疾病；FGF成纤维细胞生长因子；FGFR、FGF受体；FTC家族性肿瘤钙质沉着症；HPA下丘脑‑垂体‑肾上腺；NAFLD非酒精性脂肪肝；PTH甲状旁腺激素；SCN视交叉上核；SNS交感神经系统；T2DM，2型糖尿病；TIO肿瘤诱发的骨软化症；XLH，X连锁低磷酸 盐血症。

这种FGF-Klotho系统可能有助于人类多种疾病的病理生理，包括CKD、动脉硬化、心脏肥厚、糖尿病和肥胖以及各种类型的癌症。除CKD外，据报道，FGF21水平在2型糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪性肝病和心血管疾病等患者中升高。

此外，αKlotho或FGF21的过表达延长了小鼠的寿命，αKlotho的特定多态性与人类寿命延长相关，这一事实提出了αKlotho和FGF21可能抵消衰老过程的可能性。因此，干预FGF Klotho内分泌系统代表了治疗衰老和衰老相关疾病的新途径。基于结构的内分泌FGF激动剂和拮抗剂的药物设计可能会促进这一领域的发展。

展望

对Klotho蛋白的深入研究为寻找抗衰老治疗和促进健康老龄化的方法提供了新的思路。未来，我们可以期待更多关于Klotho蛋白在疾病治疗和长寿促进方面的研究成果。

产品信息

α Klotho, Human

>95% by SDS-PAGE

β Klotho , Human

>95% by SDS-PAGE

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1. Kuro-o M, et al. (1997) Mutation of the mouse klotho gene leads to a syndrome resembling ageing. Nature, 390(6655), 45-51.

2. Kurosu H, et al. (2005) Suppression of aging in mice by the hormone Klotho. Science, 309(5742), 1829-1833.

3. Yamamoto M, et al. (2010) Klotho is associated with VEGF receptor-2 and the transient receptor potential canonical-1 Ca2+ channel to maintain endothelial integrity. Proc Natl Acad Sci U S A, 107(45), 19308-19313.

4. Makoto , et al.(2012)The Klotho proteins in health and disease.Review. 21(4):362-8.

来源：苏子科学资讯