摘要：2024年美国血液学会（ASH）年会于12月7日-10日在美国圣迭戈召开，作为全球最具盛名的血液学会议，全球血液专家齐聚，在这个汇聚智慧与才华的舞台上共同推动着血液学科的发展与进步。本次ASH年会上，浙江大学医学院附属第一医院胡永仙教授团队的一项“新一代抗CD

通用型CAR-T突破T-ALL/LBL治疗困境

2024年美国血液学会（ASH）年会于12月7日-10日在美国圣迭戈召开，作为全球最具盛名的血液学会议，全球血液专家齐聚，在这个汇聚智慧与才华的舞台上共同推动着血液学科的发展与进步。本次ASH年会上，浙江大学医学院附属第一医院胡永仙教授团队的一项“新一代抗CD7通用型CAR-T细胞疗法治疗R/R CD7+ T细胞急性淋巴细胞白血病/淋巴瘤（T-ALL/LBL）患者的I期临床研究”入选了大会口头报告。医学界血液频道特邀胡永仙教授进行解读，为大家揭秘研究背后的故事。

探索新的治疗方法和策略，突破T-ALL/LBL治疗困境

T-ALL/LBL是一种克隆性造血干细胞肿瘤，兼具白血病和淋巴瘤的特征，具有高度侵袭性，其治疗具有一定挑战。胡永仙教授介绍道，T-ALL/LBL在成人中更为常见，且其恶性程度通常高于B细胞来源的肿瘤，患者的预后通常较差，治疗选择十分有限，化疗仍然是主要的初始治疗手段。

针对T-ALL/LBL的治疗选择，胡永仙教授谈道：“对于有条件的患者，可以在化疗后接受异基因造血干细胞移植作为巩固治疗，以降低复发率。尽管如此，一部分患者在接受化疗和造血干细胞移植后仍面临复发的挑战。一旦疾病复发，患者的预后将非常差，五年死亡率超过90%。因此，对于复发/难治性（R/R）T-ALL/LBL患者，探索新的治疗方法和策略显得尤为重要。”

通用型CAR-T为R/R T-ALL/LBL患者带来新希望

源自自体T细胞或造血干细胞移植（HSCT）供体T细胞的CD7靶向CAR-T细胞疗法在既往的研究中已显示出显著的临床活性，但其面临高生产成本和潜在产品污染的挑战。为了克服这些挑战，胡永仙教授团队开展了靶向CD7的通用型CAR-T细胞临床研究（RD13-01），通过敲除T细胞受体（TCR）、CD7和人类白细胞抗原（HLA）II类分子来减少移植物抗宿主病（GvHD）的发生并防止同种细胞间的杀伤和异体排斥，在患者体内展现出强大的肿瘤控制和扩增能力。

然而，胡永仙教授团队发现，宿主的CD7- CD8+ T细胞在治疗期间介导了对通用CAR-T细胞的排斥。为了解决这个问题，胡永仙教授团队联合南京北恒生物科技有限公司设计了两种抑制性受体来抵抗宿主NK和T细胞介导的排斥，这些改良的CAR-T细胞被称为RD13-02，“我们在第一代通用型CAR-T的基础上开发了第二代产品，其设计改进使得CAR-T细胞能够更有效地抵抗宿主免疫系统的排斥，从而进一步提高治疗效果。”胡永仙教授介绍道。

该I期临床研究（NCT05716113）探索了RD13-02治疗R/R T-ALL/LBL患者的安全性和有效性。研究纳入18例确诊为CD7+ R/R T-ALL/LBL的患者（13例ALL，5例LBL），患者的中位年龄为33.5岁（范围，11岁-67岁），中位既往治疗线数为2（范围，1-5），4例患者在入组前接受过异体HSCT，18例患者的骨髓白血病细胞中位比例为71%（范围：6%-90%），其中9例（6例ALL，3例LBL）显示髓外受累。患者根据给予的RD13-02的总剂量，分为四个剂量水平，所有患者在CAR-T细胞输注前连续3天接受标准淋巴细胞清除方案，包括氟达拉滨和环磷酰胺。剂量递增后，研究将进入剂量扩展阶段。

技术创新和治疗策略不断优化，CAR-T细胞疗法仍需进一步研究

通用型CAR-T细胞疗法是当前血液肿瘤的热门领域，通用型CAR-T制备周期短、成本低，能够实现工业化批量生产，解决了自体CAR-T细胞疗法在安全性、制备工艺和成本方面的问题。但目前，CAR-T细胞治疗仍面临异体细胞的免疫排斥反应的挑战。

“为了解决异体细胞的免疫排斥，我们采用了基因编辑技术去除了供者CAR-T细胞上的HLA分子，使得宿主的免疫系统无法识别这些细胞，从而减少免疫排斥。此外，为了避免GvHD的发生，我们对CAR-T细胞进行了改造，去除了TCR，以防止它们攻击宿主的组织细胞。”胡永仙教授补充道，“但TCR的去除可能不完全，制备过程中的各种变量也可能导致治疗效果的不一致，部分患者仍有发生GvHD的风险。因此，尽管通用型CAR-T细胞疗法的发展前景光明，但要实现其广泛应用，仍需克服技术上的难题，进一步提高治疗的安全性和有效性。”

此外，CAR-T细胞治疗后的患者复发问题是另一个主要挑战，为应对复发问题，胡永仙教授团队正在采取多种策略：一、改造CAR-T细胞，增强其杀伤功能并延长在患者体内的持续时间，以减少复发的可能性。二、将CAR-T细胞疗法与其他技术如造血干细胞移植相结合，以进一步降低复发率。三、进一步探索CAR-T细胞疗法适应证的前移，延缓疾病的进展。

通过技术创新和治疗策略的优化，CAR-T细胞疗法在恶性血液病治疗中展现出了巨大的潜力和发展前景，为患者提供了更多的治疗选择和更好的治疗效果。未来，胡永仙教授计划在全国多中心开展CAR-T细胞疗法的临床研究，希望更多患者能从CAR-T细胞疗法中获益，并将优秀的方案推广到更多中心，惠及更多患者。

浙江大学教授、主任医师、博士生导师

2024年国家杰出青年基金获得者

浙江省卫生高层次创新人才

浙江大学医学院临床青年拔尖人才

浙江大学医学院创新团队培育项目学术带头人

浙江大学医学院附属第一医院骨髓移植中心科副主任

中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员

中国抗癌协会血液肿瘤专委会委员

中国研究型医院学会细胞研究与治疗专业委员会常务委员

中国生理学会血液生理学专业委员会移植与免疫治疗学组副组长

中国病理生理学会实验血液专业委员会委员

近5年主持国家级及省部级项目6项，，以第一或通讯作者（含共同）在New England Journal of Medicine、Nature、Lancet Haematology、Cell Research、Blood等期刊发表高水平论文50余篇

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本文来源：医学界血液频道

来源：医学界影像频道